新規癌抑制因子PPM1Hホスファターゼの創薬への応用に向けた分子的基盤の創成

为新型肿瘤抑制因子 PPM1H 磷酸酶在药物发现中的应用奠定分子基础

• 批准号: 22KJ2362
• 负责人: 大澤 仁
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Ehime University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2362/
• 关键词: タンパク質; 脱リン酸化; 肺がん; 海洋微生物抽出物

本研究では、特定の肺がん患者の予後不良を促進することが近年指摘されている、タンパク質脱リン酸化酵素ＰＰＭ１Ｈを標的とした肺がん抑制法の有効性を検討する。しかし、ＰＰＭ１Ｈを特異的に阻害できる化合物は未だ一切発見されていないため、まずは長崎大学と共同でＰＰＭ１Ｈの阻害剤の探索を行った。長崎大学海洋微生物抽出物ライブラリーを用いて、ＰＰＭ１Ｈ阻害化合物を含む抽出物の探索を行ったところ、ＰＰＭ１Ｈの活性を阻害するヒット抽出物が得られたため、抽出物中に含まれる、ＰＰＭ１Ｈ阻害活性を持つ化合物の単離と同定を試みた。この抽出物の分画と、各画分の阻害活性の評価を繰り返し行い、阻害活性を持つ化合物を絞り込んだ。４次分画まで行ったところ、突然活性を持つ画分が消失したため、３次分画サンプルのＬＣ－ＭＳ解析を行った結果、ある分子量の化合物を４次分画時に取り損ねていたことが明らかになった。そこでその分子量の化合物を含むように再分画したところ、阻害活性が再度見られるようになった。このことから、この化合物がＰＰＭ１Ｈ阻害活性を持つのではないかと推測された。以上の成果は未だ発見されていないＰＰＭ１Ｈ阻害化合物の同定における大きなヒントを与え、ＰＰＭ１Ｈ阻害化合物を同定できる可能性を高める結果であるといえる。今後は微生物抽出物中に含まれるＰＰＭ１Ｈを阻害する化合物を同定し、この化合物が肺がんの抑制に有用なのかを評価する。

在这项研究中，我们将研究由蛋白质的磷酸化酶PPM1H靶向的肺癌抑制方法的有效性，近年来已经指出，该方法促进了特定肺癌患者的预后不良。但是，由于尚未发现任何可以抑制PPM1H的化合物，因此我们首先在长崎大学搜索了PPM1H抑制剂。使用长崎大学海洋微生物提取物文库，获得了包含PPM1H抑制化合物的提取物，并获得了阻碍PPM1H活性的命中提取物，因此我们试图识别和识别和识别和识别和识别和识别和识别和识别PPM1H抑制活性。化合物化合物。反复评估了该提取物的分布和每个框架的抑制活性，并具有抑制活性的范围。进入四局部部分后，具有主动活动的绘画突然消失了，由于对第三纪分布样品的LC -MS分析，在第四个分裂中丢失了某个分子量的化合物。因此，当包含分子量化合物时，再次看到抑制活性。由此，假定该化合物可能具有PPM1H抑制活性。可以说，上述结果在识别尚未发现的PPM1H抑制剂方面有一个重大提示，并增加了鉴定PPM1H抑制剂的可能性。将来，我们将确定抑制微生物提取物中包含的PPM1H的化合物，并评估该化合物是否可用于抑制肺癌。

项目成果

Mg2+/Mn2+依存性プロテインホスファターゼ1M (PPM1M)のリン酸化による機能制御

通过 Mg2+/Mn2+ 依赖性蛋白磷酸酶 1M (PPM1M) 磷酸化进行功能控制

• 发表时间: 2022
• 作者: 大澤 仁;唐川 督理;谷口 葵;乾 優依子;秋月 一駿;石田 敦彦;亀下 勇;末吉 紀行
• 通讯作者: 末吉 紀行

海洋微生物抽出物ライブラリーを用いたプロテインホスファターゼ阻害剤の探索

使用海洋微生物提取物库搜索蛋白磷酸酶抑制剂

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹生田 淳;大澤 仁;中村 萌香;是枝 杏佳;杉山 拓朗;甲斐 公人;黒岩 めぐみ;陣内 晶太;村﨑 茜;谷村 進;田中 義正;末吉 紀行;武田 弘資
• 通讯作者: 武田 弘資

Dual phosphorylation of protein phosphatase PPM1H promotes dephosphorylation of Smad1 in cellulo

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.05.082
• 发表时间: 2020-09-24
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Osawa, Jin;Akizuki, Kazutoshi;Sueyoshi, Noriyuki
• 通讯作者: Sueyoshi, Noriyuki

CaM kinase phosphatase (CaMKP/PPM1F/POPX2) is specifically inactivated through gallate-mediated protein carbonylation

CaM 激酶磷酸酶 (CaMKP/PPM1F/POPX2) 通过没食子酸介导的蛋白质羰基化而特异性失活

• DOI: 10.1016/j.abb.2022.109170
• 发表时间: 2022
• 期刊: Archives of Biochemistry and Biophysics
• 影响因子: 3.9
• 作者: Akizuki Kazutoshi;Ishikawa Shun;Obatake Rika;Ozaki Hana;Shimoda Nao;Nehira Tatsuo;Yamazaki Takeshi;Kinumi Tomoya;Osawa Jin;Sueyoshi Noriyuki;Kameshita Isamu;Shigeri Yasushi;Ishida Atsuhiko
• 通讯作者: Ishida Atsuhiko