凝集体難病の予防法確立に向けた小胞体膜タンパク質品質管理機構の解明

阐明内质网膜蛋白质量控制机制，建立疑难聚集性疾病的预防方法

基本信息

批准号：
22KJ2356
负责人：
城裕己
金额：
$ 1.6万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2356/
关键词：
小胞体タンパク質凝集体 CLN6

项目摘要

本研究の目的はタンパク質凝集体難病の予防法確立である。タンパク質凝集体の異常蓄積はアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）をはじめとする神経変性疾患において共通の病理学的特徴であり、発症要因とも捉えられている。これまで小胞体膜微小環境にタンパク質凝集体の形成を抑止する機能（凝集抑止機能）が備わることを見出し、同機能の実体分子として小胞体7回膜貫通タンパク質Ceroid Lipofuscinosis Neuronal protein 6(CLN6)を報告した。研究代表者はCLN6を取り巻く分子ネットワークを解明することで、小胞体膜微小環境においてタンパク質凝集を制御する「タンパク質品質管理機構」を実証できると考えており、研究期間内に「タンパク質品質管理機構」に基づくタンパク質凝集体難病の予防法提示を目指している。令和4年度には、単離・同定済みのCLN6の共働候補分子について細胞から個体レベルまでを解析し、以下3点を明らかにした。（１）CLN6共働候補分子のうち、2分子が凝集抑止機能を発揮することを確認し、（２）CLN6における2分子の結合領域を明らかにした。（３）CRISPR-Cas9システムを利用してゼブラフィッシュ受精卵で共働候補分子をノックアウトすることでタンパク質品質管理機構の不全モデル確立を目指した。この研究成果は、小胞体膜微小環境における「タンパク質品質管理機構」の一端を明らかにしたことを意味しており、タンパク質凝集体難病全般を「タンパク質品質管理機構」の破綻が引き起こす疾患として捉えなおすことで新規の治療・予防法を提示できると考えている。

这项研究的目的是为蛋白质骨料的无法治愈的疾病建立一种预防方法。蛋白质聚集体的异常积累是神经退行性疾病中的常见病理特征，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧面硬化症（ALS），也被认为是发展该疾病的一个因素。到目前为止，我们发现内质网膜微环境具有抑制蛋白质聚集物的形成（聚集抑制函数），并报告了七个跨膜蛋白，蛋白丝蛋白脂肪蛋白脂肪蛋白神经元蛋白6（CLN6），作为实体分子的功能。研究人员认为，通过阐明CLN6围绕CLN6的分子网络，可以证明“蛋白质质量控制机制”，该机制控制了内质网膜微环境中的蛋白质聚集，并旨在提出一种基于“蛋白质质量质量质量的蛋白质疾病”的方法，以呈现一种方法，以防止蛋白质质量的质量质量。在2022年，我们分析了从细胞到个体水平的CLN6的分离和鉴定的候选分子，揭示了以下三个点：（1）证实，Cln6合作候选分子中的两个施加了抑制了抑制功能，并且（2）Cln6中两个分子的结合区域在Cln6中的结合区域都明确了。（3）我们旨在通过使用CRISPR-CAS9系统在斑马鱼受精卵中淘汰蛋白质质量控制机制的失败模型。这项研究发现意味着我们已经揭示了内质网膜微环境中“蛋白质质量控制机制”的一部分，并且我们相信，通过重新考虑所有蛋白质聚集物的疾病作为“蛋白质质量控制机制”引起的蛋白质聚集物的所有疾病，我们可以提出新的治疗方法和预防方法。