神経回路トレーシングと遺伝子発現解析によるクロザピンの治療メカニズムの解明

通过神经回路追踪和基因表达分析阐明氯氮平的治疗机制

基本信息

  • 批准号:
    22KJ2157
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 1.09万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2023-03-08 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

統合失調症に対するクロザピンの薬物治療メカニズムには現在も不明な点が多い。クロザピンが標的とする複数種類の受容体は、いずれも脳の広範な領域に発現し、各受容体の間で発現部位や細胞種、発現量が異なるため、受容体に対する薬物の親和性などの情報のみでは薬効に関わる細胞や神経回路レベルのメカニズムを理解することは困難である。本研究では、クロザピンにより神経活動が変化する細胞・神経回路を特定し、その細胞・神経回路の機能と、薬物による行動変化の関係を解明することを目的としており、今年度は以下の成果を得た。①クロザピン反応性細胞の軸索投射先の解析クロザピンにより活性化する内側前頭前皮質(mPFC)の細胞の神経回路構造を詳細かつ定量的に解析するため、全脳イメージング技術FASTで得た上記細胞の軸索投射画像を用いて、定量的解析方法の検証と溶媒投与群との比較を行った。その結果、クロザピンにより、視床背内側核(MD)と視床内側腹側核において、蛍光標識された軸索の平均輝度が高かった。また、クロザピン反応性のmPFC神経細胞の軸索投射パターンをより詳細に明らかにするため、MD等に逆行性トレーサーを注入し、クロザピンによるc-Fos陽性細胞数を投射先別に定量した結果、MDに投射するmPFCの細胞はc-Fosを発現する傾向にあった。②統合失調症モデルマウスの作製クロザピンにより活性化するmPFCの細胞の軸索投射先を特定した後、統合失調症様の行動や組織学的異常を示すモデルマウスを用いて、上記神経回路を選択的に活性化した際の治療効果を検証する。そこで、新生仔期の野生型マウスにNMDA型グルタミン酸受容体拮抗薬MK-801を慢性投与し、統合失調症の病態仮説を反映した疾患モデルマウスを作製した。その結果、作製したマウスは、行動試験における認知機能障害と、mPFCパルブアルブミン発現細胞の密度低下を示した。
氯氮平药物治疗精神分裂症的作用机制仍存在许多未知数。氯氮平靶向的多种类型受体均在脑部广泛区域表达,且每种受体的表达位点、细胞类型、表达水平不同,因此药物与受体的亲和力等难以理解仅从信息中就涉及药物功效的细胞和神经回路水平机制。这项研究的目的是鉴定因氯氮平而导致神经活动发生变化的细胞和神经回路,并阐明这些细胞和神经回路的功能与药物引起的行为变化之间的关系。 ①氯氮平反应细胞的轴突投射目的地分析为了详细定量分析氯氮平激活的内侧前额叶皮层(mPFC)细胞的神经回路结构,我们使用了通过全脑成像技术FAST获得的上述细胞。使用轴突投影图像,我们验证了定量分析方法,并将其与车辆给药组进行了比较。结果,氯氮平增加了丘脑背内侧核(MD)和丘脑腹内侧核中荧光标记轴突的平均亮度。此外,为了更详细地阐明氯氮平反应性 mPFC 神经元的轴突投影模式,我们将逆行示踪剂注射到 MD 等中,并按投影目的地定量氯氮平诱导的 c-Fos 阳性细胞的数量投射到外围的 mPFC 细胞倾向于表达 c-Fos。 ②精神分裂症模型小鼠的制作确定氯氮平激活的mPFC细胞的轴突投射目的地后,使用表现出精神分裂症样行为和组织学异常的模型小鼠选择上述神经回路,验证激活时的治疗效果。因此,我们对新生野生型小鼠长期给予NMDA型谷氨酸受体拮抗剂MK-801,以建立反映精神分裂症病理假说的疾病模型小鼠。结果,产生的小鼠在行为测试中表现出认知功能受损,并且表达 mPFC 小白蛋白的细胞密度降低。

项目成果

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