神経系ヒストンバリアントによる寿命延長メカニズムの解明

阐明神经系统组蛋白变异延长寿命的机制

基本信息

批准号：
22KJ2165
负责人：
塩田達也
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2023
资助国家：
日本
起止时间：
2023-03-08 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2165/
关键词：
線虫老化神経

项目摘要

線虫C. elegansなどのモデル生物を用いた解析によって、生物の老化・寿命は積極的に制御された生命現象の一つであることが分かりつつあり、これまでにインスリン/IGF-1シグナルや生殖細胞除去など、進化的に保存された寿命延長経路が複数同定されてきた。我々は最近、特定の転写因子複合体がこれらの経路で活性化し、寿命延長に寄与していることを見出した。近年の老化研究では、特定の臓器や組織が、いわば高次のコントロールセンターとして全身の老化・寿命を制御していることが明らかにされつつある。我々が着目する転写因子複合体は長寿個体において全身レベルで活性化されるが、どの組織における本転写因子複合体の機能が寿命延長に重要なのかはわかっていない。我々はこれまでに、RNAiを用いた組織特異的な解析により、神経系における本転写因子複合体が線虫の老化・寿命を制御していることを見出している。しかしながら、このメカニズムの詳細は未解明であり、本研究では、この神経系による寿命制御メカニズムの解明に挑戦した。神経系で特異的に本転写因子複合体を抑制した個体のトランスクリプトーム解析を実施し、生存率を指標としたRNAiスクリーニングから、下流で寿命延長に寄与する２つの新規寿命制御因子を同定した。さらに、これら因子のトランスジェニック線虫を作成し、機能解析を進めることで、１つは神経で、もう１つは神経以外の組織で寿命延長に寄与することを見出した。興味深いことに、これらの因子は同一のシグナルカスケードで機能していることが分かり、これは神経系を起点とした組織間コミュニケーションによる新たな寿命制御メカニズムが存在することを示唆している。

通过使用线虫等模式生物的分析，越来越清楚的是，生物体的衰老和寿命是主动调节的生命现象，迄今为止，胰岛素/IGF-1信号和多种进化上保守的寿命延长途径已被研究出来。已确定，包括生殖细胞消融。我们最近发现特定的转录因子复合物在这些途径中被激活并有助于延长寿命。近年来，衰老研究表明，特定器官和组织是控制整个身体衰老和寿命的高级控制中心。我们关注的转录因子复合物在长寿个体的全身水平上被激活，但尚不清楚该转录因子复合物在哪些组织中的功能对于延长寿命很重要。通过使用 RNAi 进行组织特异性分析，我们之前发现神经系统中的这种转录因子复合物控制着秀丽隐杆线虫的衰老和寿命。然而，这一机制的细节仍不清楚，在本研究中，我们试图阐明神经系统控制寿命的机制。我们对这种转录因子复合物在神经系统中被特异性抑制的个体进行了转录组分析，并通过以存活率为指标的 RNAi 筛选，我们鉴定出了两种有助于寿命延长的下游新型寿命调节因子。此外，通过针对这些因子创建转基因线虫并对其进行功能分析，他们发现其中一种有助于延长神经的寿命，另一种则有助于非神经组织的寿命延长。有趣的是，这些因子被发现在相同的信号级联中发挥作用，这表明存在一种通过源自神经系统的组织间通讯来控制寿命的新机制。