オートファジー障害に着目したパーキンソン病モデルiPS細胞の解析

聚焦自噬损伤的帕金森病模型iPS细胞分析

• 批准号: 22KJ2783
• 负责人: 白石 朋敬
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2023
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2023-03-08 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KJ2783/
• 关键词: パーキンソン病; オートファジー

パーキンソン病で変性を起こす神経細胞には選択性があり，特にドパミンニューロンの変性が顕著である．近年の報告から，ドパミンニューロンの恒常性維持にはオートファジーが重要であることが示唆されている．小胞体などを隔離膜の起源とする古典的オートファジーに対し，ゴルジ体が隔離膜の起源となるRab9依存性新規オートファジーも近年明らかとなり，神経変性疾患における新規オートファジーの役割の解明も急がれている．本研究で対象としているVPS35遺伝子は，その変異が家族性パーキンソン病(PARK17)の原因となっているほか，孤発性パーキンソン病においても脳内の発現低下が確認されている遺伝子であり，パーキンソン病病態解明における重要な遺伝子と考えられている．申請者は，パーキンソン病患者由来VPS35遺伝子変異iPS細胞から分化させたドパミンニューロンの解析を行い，パーキンソン病の病態解明を目指している．これまでの申請者の研究により，VPS35遺伝子変異は，Rab9小胞の細胞内輸送障害を引き起こすこと，Rab9依存性の新規オートファジーを抑制することなどが示された．本結果は，パーキンソン病において新規オートファジーが重要な役割を果たしている可能性を初めて示したものである．今後の研究でも引き続き新規オートファジーに着目した病態解析を継続し，パーキンソン病におけるドパミンニューロンの神経細胞死のメカニズムについてより詳細な解明を目指している．

帕金森病中发生变性的神经细胞是有选择性的，其中多巴胺神经元的变性尤为显着。最近的报告表明自噬对于维持多巴胺神经元稳态很重要。与隔离膜起源于内质网的经典自噬相反，最近发现了一种新型的Rab9依赖性自噬，其隔离膜起源于高尔基体，并且新型自噬在神经退行性疾病中的作用正在迅速被人们所认识。已阐明。本研究针对的VPS35基因是一种突变导致家族性帕金森病（PARK17）的基因，已证实其在散发性帕金森病中大脑中的表达降低，被认为是阐明帕金森病病理学的重要基因。疾病。申请人旨在通过分析源自帕金森病患者的VPS35基因突变的iPS细胞分化的多巴胺神经元来阐明帕金森病的病理学。申请人之前的研究表明，VPS35基因突变导致Rab9囊泡的细胞内运输受损并抑制Rab9依赖性新型自噬。这些结果首次证明从头自噬可能在帕金森病中发挥重要作用。在未来的研究中，我们将继续以新型自噬为中心分析病理条件，旨在更详细地阐明帕金森病中多巴胺神经元死亡的机制。

项目成果

Activation of Rab9-dependent alternative autophagy is neuroprotective in VPS35 D620N patient-derived iNeurons

Rab9 依赖性替代自噬的激活在 VPS35 D620N 患者来源的 iNeurons 中具有神经保护作用

• 发表时间: 2022
• 作者: Nemoto Yuta;Sakurai Ryota;Matsunaga Hiroko;Hasebe Masami;Fujiwara Yoshinori;根本裕太;根本裕太;根本裕太，佐藤慎一郎，武田典子，北畠義典，福田吉治，山田卓也，荒尾孝;白石朋敬
• 通讯作者: 白石朋敬