抗腫瘍CTL胸腺内投与による抗腫瘍CTLトレランス誘導とその癌発育抑制効果の検討

胸腺内给予抗肿瘤CTL诱导抗肿瘤CTL耐受及其癌症生长抑制作用的研究

基本信息

批准号：
08877190
负责人：
片岡健
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
1996
资助国家：
日本
起止时间：
1996 至 1998
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、腫瘍特異的移植抗原(TSTA)及び、腫瘍拒絶抗原(TRA)の存在が報告され移植免疫と癌免疫の関連性が議論されている。胸腺はT細胞成熟のpositive/negative sellectionの場とされ、我々はラット胸腺髄質内に抗原を投与により、その抗原に対する特異的トレランスを誘導できることを観察している。これは胸腺におけるアロ反応性T細胞のdeletion mechanismによると考えられている。本研究ではラット肝癌細胞移植における癌細胞生着における胸腺の役割について検討した。まずLewisラットのDEN誘導性hepatoma cellを同系ラットの胸腺内及び末梢組織(腎被膜下、肝被膜下、皮下)に投与すると胸腺でのみ生着が得られ、肝癌細胞にも強いTSTAやTRAが存在するが、胸腺は癌細胞の移植においても免疫学的に隔絶された場所であることを証明した。次に雄性Buffaloラット由来hepatoma cell(1x10^5)を同系雌性Buffaloラットの胸腺内に投与し生着を確認後、2週後に腎被膜下、肝被膜下、皮下にhepatoma cell(1x10^5)の癌細胞移植を行い、組織学的及びY染色体に対する特異的プライマーを用いたPCR法により癌の生着を観察した。胸腺内癌細胞投与群でのみ、胸腺及び引き続き移植された末梢組織に癌細胞の生着が確認された。しかし末梢血、脾臓、リンパ組織に癌細胞は検出できず、腫瘍拒絶抗原を認識するT細胞が胸腺で成熟し、癌細胞に対しても胸腺実質内でのnegative selectionが作用することを世界で初めて証明した。また末梢組織生着群で末梢組織に移植する直前に胸腺摘出すると癌の生着は認められず、癌細胞の胸腺による免疫寛容の維持には胸腺の存在が不可欠であることを証明した。同様に同種移植においても検討したところ、免疫抑制剤投与下で癌細胞は胸腺のみに生着した。腫瘍が免疫学的監視を免れて発育する機序には胸腺トレランスが強く関与し、担癌患者ではTRAを認識するT細胞が胸腺実質内でnegative selectionを受けていることが示唆された。

近年来报道了肿瘤特异性移植抗原（TSTA）和肿瘤排斥抗原（TRA）的存在，并讨论了移植免疫与癌症免疫之间的关系。胸腺被认为是T细胞成熟的正/负选择位点，我们观察到通过将抗原施用到大鼠胸腺髓质中可以诱导对抗原的特异性耐受。这被认为是由于胸腺中同种异体反应性T细胞的缺失机制所致。在这项研究中，我们研究了胸腺在大鼠肝癌细胞移植过程中癌细胞植入中的作用。首先，当将来自Lewis大鼠的DEN诱导的肝癌细胞注射到同系大鼠的胸腺和周围组织（肾被膜下、肝被膜下和皮下）时，仅在胸腺中获得植入，然而，胸腺却已植入。被证明是癌细胞移植的免疫隔离位点。接下来，将来自雄性Buffalo大鼠的肝癌细胞（1x10^5）注射到同系雌性Buffalo大鼠的胸腺中，并在两周后将肝癌细胞（1x10^5）注射到肾被膜下。肝包膜和皮下移植癌细胞，并通过组织学和使用 Y 染色体特异性引物的 PCR 观察癌症植入。仅在胸腺内癌细胞施用组中证实了癌细胞在胸腺中的植入，并且随后移植了周围组织。然而，在外周血、脾脏或淋巴组织中检测不到癌细胞，并且发现识别肿瘤排斥抗原的T细胞在胸腺中成熟，胸腺实质内的负选择也作用于癌细胞。首次被证明。此外，在外周组织移植组中，当在移植到外周组织之前立即进行胸腺切除术时，没有观察到癌症移植，这证明胸腺的存在对于维持胸腺对癌细胞的免疫耐受至关重要。。当对同种异体移植进行类似的研究时，癌细胞仅在免疫抑制药物施用下移植到胸腺中。有人提出，胸腺耐受性与肿瘤在没有免疫监视的情况下发展的机制密切相关，并且识别 TRA 的 T 细胞在患有癌症的患者的胸腺实质内经历负选择。