Molecular basis for cardiac muscle diseases caused by functional abnormalities of Z-disc

Z盘功能异常引起的心肌疾病的分子基础

基本信息

批准号：
23659414
负责人：
KIMURA Akinori
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

In this study, we investigated functional role of Z-disc in the molecular pathogenesis of cardiomyopathy and arrhythmia to develop a novel strategy for the diseases via modifying the Z-disc function. It was deciphered that mutations in ZASP caused cardiomyopathy accompanied by ventricular arrhythmia via impairing the function of INa through affecting expression of cardiac sodium channel Nav1.5. In addition, we revealed that the mutations in SLMAP gene encoding for a Z-disc protein of unknown function. It was found that SLMAP mutations impaired INa function via inhibiting intracellular trafficking of Nav1.5. Moreover, we also revealed that a SCN3B mutation inhibited intracellular trafficking of Nav1.5 and affected INa function. These observations have indicated that the intracellular trafficking of Nav1.5 is in part controlled by Z-disc elements. On the other hand, we found that a heart-specific small subunit of myosin phosphatase, M21, localized at Z-disc and increased the phosphorylation of a large subunit of myosin phosphatase, M110, which resulted in increased calcium sensitivity of cardiac muscle contraction. Inhibition of binding between M21 and M110 suppressed the phosphorylation of M110. M21 also bound to a Rho-kinase and enhanced its kinase activity, suggesting that inhibition of rho-kinase would be useful in modulation of calcium sensitivity of cardiac muscle contraction.

在这项研究中，我们研究了 Z 盘在心肌病和心律失常的分子发病机制中的功能作用，以通过改变 Z 盘功能来开发治疗这些疾病的新策略。破译ZASP突变通过影响心脏钠通道Nav1.5的表达，损害INa的功能，导致心肌病并伴有室性心律失常。此外，我们还发现编码功能未知的 Z 盘蛋白的 SLMAP 基因发生突变。研究发现，SLMAP 突变通过抑制 Nav1.5 的细胞内运输来损害 INa 功能。此外，我们还发现 SCN3B 突变抑制 Nav1.5 的细胞内运输并影响 INa 功能。这些观察结果表明 Nav1.5 的细胞内运输部分由 Z 盘元件控制。另一方面，我们发现心脏特异性的肌球蛋白磷酸酶小亚基 M21 位于 Z 盘，并增加了肌球蛋白磷酸酶大亚基 M110 的磷酸化，从而导致心肌收缩的钙敏感性增加。抑制 M21 和 M110 之间的结合会抑制 M110 的磷酸化。 M21 还与 Rho 激酶结合并增强其激酶活性，表明抑制 rho 激酶可用于调节心肌收缩的钙敏感性。

项目成果

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专利数量（0）

Molecular basis for clinical heterogeneity in inherited cardiomyopathies due to myopalladin mutations

肌帕拉丁突变引起的遗传性心肌病临床异质性的分子基础

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
3.5
作者：
Purevjav E; Arimura T; Augustin S; Huby A;er PMA; Weintraub RG; Kitaura
通讯作者：
Kitaura

ブルガダ症候群患者に見出されたSLMAP変異とその機能解析

Brugada综合征患者SLMAP突变及其功能分析

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
石川泰輔;佐藤光希;有村卓朗;蒔田直昌;木村彰方
通讯作者：
木村彰方

ブルガダ症候群患者に見出されたSLMAP変異とその機能解析

Brugada综合征患者SLMAP突变及其功能分析

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
石川泰輔
通讯作者：
石川泰輔

Impact of ANKRD1 mutations associated with hypertrophic cardiomyopathy on contraction parameters of engineered heart tissue

与肥厚型心肌病相关的 ANKRD1 突变对工程心脏组织收缩参数的影响

DOI：
10.1007/s00395-013-0349-x
发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
9.5
作者：
Crocini C; Arimura T; Reischmann S; Eder A; Braren I; Hansen A; Eschenhagen T; Kimura A; Carrier L
通讯作者：
Carrier L

Loss-of-function of hNav1.5 by ZASP1-D117N associated with intraventricular conduction disturbances in left ventricularnoncompaction

ZASP1-D117N 导致的 hNav1.5 功能丧失与左心室致密化不全的室内传导障碍相关

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Xi Y; Ai T; De Lange E; Li Z; Wu G; Brunelli L; Kyle WB; Cheng J; Ackerman MJ; Kimura A; Weiss JN; Qu Z; Kim JJ; Faulkner G; Vatta M
通讯作者：
Vatta M