チロシン脱リン酸化系シグナル分子の遺伝子改変マウスを用いた腎炎発症機序の解明

利用酪氨酸去磷酸化系统信号分子基因工程小鼠阐明肾炎发病机制

• 批准号: 26461213
• 负责人: 野島 美久
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26461213/
• 关键词: チロシンキナーゼ; SHP-1; 樹状細胞; 自己免疫; 間質性腎炎; チロシン脱リン酸化酵素; Ship-1; SIRP-α; 糸球体上皮細胞

本研究課題では、チロシン脱リン酸化系シグナル分子の遺伝子改変マウスを用いて、腎炎発症機序の解明を行うことを目的とした。解析対象としたのはSHP-1と呼ばれる、非受容体型チロシンキナーゼである。SHP-1は血球系細胞に発現しており、造血細胞や免疫応答細胞の分化・増殖や活性化を抑制する働きを有することが知られている。我々は免疫応答の司令塔的役割を演じる樹状細胞特異的にSHP-1を欠損するマウスを樹立し、このマウスの腎における免疫病態を解析した。既に、本マウス（SHP-1-CKO)では抗核抗体や抗DNA抗体が血中に出現し、間質性肺炎や糸球体腎炎などの自己免疫病を発症することが我々のグループから明らかにされている（J Immunol 188:5397, 2012)。この事実は、樹状細胞に発現するSHP-1が免疫寛容の維持に重要な役割を果たしていることを示唆する。そこでSHP-1-CKOの腎病態をさらに詳細に解析したところ、Shp1-CKOは40週齢より尿中Na排泄の増加を伴った多尿を認め、60週齢では腎機能の低下を認めた。FCM解析では加齢に伴い腎臓内にCD11c、F4/80、CD4陽性細胞の増加がみられた。 特にCD11c+F4/80+ダブルポジティブ細胞の増加を認め、これらの細胞では高頻度に増殖マーカーであるKi67が陽性であった。F4/80+細胞ではTNFα、IL-6などの炎症性サイトカイン産生亢進を認め、CD4+T細胞はメモリータイプのTh1細胞が主体であった。DC特異的Shp1欠損によりCD11c+F4/80+細胞増加とTh1細胞の集簇を伴う自己免疫性腎炎が惹起され、尿細管障害が引き起こされた。本研究課題によって示された事実より、DC特異的Shp1欠損によりCD11c+F4/80+細胞増加とTh1細胞の集簇を伴う自己免疫性腎炎が惹起されると考えられた。

该研究项目的目的是利用基因工程小鼠的酪氨酸去磷酸化信号分子来阐明肾炎发病的机制。分析的目标是一种称为 SHP-1 的非受体酪氨酸激酶。 SHP-1在血细胞中表达，已知具有抑制造血细胞和免疫应答细胞的分化、增殖和活化的功能。我们建立了树突状细胞中特异性缺乏 SHP-1 的小鼠，树突状细胞在免疫反应中发挥着核心作用，并分析了这些小鼠肾脏的免疫病理学。我们的研究小组已经发现，这种小鼠（SHP-1-CKO）会在血液中产生抗核抗体和抗DNA抗体，并产生间质性肺炎和肾小球肾炎等自身免疫性疾病（J Nutrition 188：5397，2012）。这一事实表明，树突状细胞中表达的SHP-1在维持免疫耐受方面发挥着重要作用。因此，当我们更详细地分析SHP-1-CKO的肾脏病理学时，我们发现Shp1-CKO从40周龄开始表现出多尿，并伴有尿Na排泄增加，并且在60周龄时肾功能下降。 。 FCM 分析显示，肾脏中 CD11c、F4/80 和 CD4 阳性细胞随着年龄的增长而增加。 特别是，观察到 CD11c+F4/80+ 双阳性细胞的增加，并且这些细胞经常呈增殖标记物 Ki67 阳性。 F4/80+细胞显示TNFα和IL-6等炎性细胞因子的产生增加，CD4+T细胞主要是记忆型Th1细胞。 DC 特异性 Shp1 缺乏可诱导自身免疫性肾炎，导致 CD11c+F4/80+ 细胞增加和 Th1 细胞聚集，导致肾小管损伤。根据本研究课题所证明的事实，认为DC特异性Shp1缺陷会诱发自身免疫性肾炎，并伴有CD11c+F4/80+细胞的增加和Th1细胞的聚集。

项目成果

樹状細胞特異的Shp1欠損マウスにおける自己免疫性腎炎の解析：第2報

树突状细胞特异性 Shp1 缺陷小鼠自身免疫性肾炎分析：第二份报告

• 发表时间: 2016
• 作者: 渡辺光治,廣村桂樹,金子和光,大石裕子,木下雅人;坂入 徹;池内秀和;前嶋明人;大西浩史,的崎 尚,野島美久
• 通讯作者: 大西浩史,的崎 尚,野島美久

樹状細胞とSLE：樹状細胞特異的SHP-1欠損マウスの解析

树突状细胞和 SLE：树突状细胞特异性 SHP-1 缺陷小鼠的分析

• 发表时间: 2014
• 作者: 廣村桂樹;渡辺光治;大石裕子;金子和光;斎藤泰之;金子哲也;高岸憲二; 大西浩史;的崎 尚;野島美久
• 通讯作者: 野島美久

Dendritic cell-specific ablation of the protein tyrosine phosphatase Shp-1 induces autoimmune nephritis characterized by infiltration of dendritic cell and Th1 cell

树突状细胞特异性消融蛋白酪氨酸磷酸酶Shp-1诱导以树突状细胞和Th1细胞浸润为特征的自身免疫性肾炎

• 发表时间: 2015
• 作者: 渡辺光治;金子和光;廣村桂樹;大石裕子;木下雅人;斉藤靖之;大西浩;的崎孝;野島美久
• 通讯作者: 野島美久