心臓における自然炎症制御機構の解明とその心リモデリングにおける役割の検討

阐明心脏的先天炎症控制机制及其在心脏重塑中的作用

• 批准号: 15K09133
• 负责人: 東邦 康智
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K09133/
• 关键词: 自然炎症; 心リモデリング; 心不全; NLRP3インフラマソーム; IκBζ; IL-1β; IL-6

本研究では、心臓における自然炎症制御機構の解明とその心リモデリングにおける役割を検討した。まず、心組織における炎症性サイトカインIL-1βの活性化にNLRP3インフラマソームと呼ばれるタンパク複合体が重要であることに着目し、NLRP3インフラマソームの活性化機構を検討した。我々は細胞実験により、心組織を構成する細胞におけるNLRP3インフラマソームの活性化に細胞外ATPが重要であることを明らかにした。また、動物実験により、交感神経系の物理的障害もしくは薬物学的抑制が圧負荷時の心臓における細胞外ATP濃度の上昇及びIL-1βの産生を抑制し、交感神経系の薬物学的刺激が細胞外ATP濃度を上昇させることが分かった。さらに、心臓からの求心性神経線維の障害により、圧負荷時の心臓における細胞外ATP濃度の上昇及びIL-1βの産生が抑制された。以上から、圧負荷時の心臓における自然炎症は心脳連関により制御されていることが明らかとなった。次に我々は、自然炎症が心不全を誘導するメカニズムを解明するため、自然炎症の誘導に重要な役割を果たすNF-κBシステムの転写制御因子IκBζに着目した。野生型マウスとIκBζのヘテロノックアウトマウスに圧負荷を加えたところ、野生型マウスでは時間の経過とともに心不全が誘導されたが、IκBζヘテロノックアウトマウスでは心不全への移行は認められなかった。心組織における炎症性サイトカインの発現を評価すると、IL-1βとIL-6の発現パターンが異なっていた。以上から、IκBζは圧負荷時の心臓における炎症性サイトカインの発現パターンを制御し、心不全の誘導に重要な役割を果たすことが分かった。本研究の成果により、心リモデリングにおける自然炎症の重要性及びその制御機構が明らかとなった。今後、自律神経系や転写制御因子を標的とした心不全の新たな治療法の開発につながるものと考えられる。

在这项研究中，我们检查了心脏中自然炎症控制机制及其心脏建模作用的阐明。首先，重点介绍称为NLRP3炎的蛋白质复合物某些蛋白质复合物对于激活心脏组织中炎症性细胞因子IL-1β很重要，我们检查了NLRP3 infrastrama Serum的激活机制。我们已经阐明了一个细胞实验，即非细胞ATP对于振兴组成心脏组织的细胞中的NLRP3炎症很重要。此外，动物实验抑制了心脏中细胞外ATP浓度的升高，心脏中IL-1β的产生以及交感神经系统心脏中IL-1β的产生，以及交感神经系统的交感神经刺激已发现它增加了非电池ATP的浓度。此外，心脏中央神经纤维的疾病减少了压力和产生IL-1β期间心脏的细胞外ATP浓度的增加。从上面可以明显看出，压力时心脏中心的天然炎症是由心脏大脑控制的。接下来，我们专注于NF-κB系统的转录控制因子，该系统在诱导自然炎症中起着重要作用，以阐明自然炎症会诱发心力衰竭的机制。将压力加到野生型小鼠和IκBζ小鼠的杂音小鼠中，野生型小鼠会随着时间的推移诱导心力衰竭，但是IκBζ杂音杂音heteronnock out小鼠没有转向心力衰竭。评估心脏组织炎性细胞因子的表达，IL-1β和IL-6的表达模式不同。从上面可以发现，IκBζ在压力期间控制心脏中炎症细胞因子的表达模式，并且在指导心力衰竭中起着重要作用。这项研究的结果揭示了自然炎症及其控制机制在心脏建模中的重要性。将来，认为它将导致针对自主神经系统和转移控制因素的心力衰竭的新疗法发展。