脳動静脈奇形における血管内皮のKRAS変異とPAD4活性化の関係

脑动静脉畸形血管内皮KRAS突变与PAD4激活的关系

• 批准号: 22K09259
• 负责人: 高木 康志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09259/
• 关键词: 脳動静脈奇形; KRAS変異; NETｓ形成; PAD4; 血管新生; KRAS遺伝子; CitH3; 脳動静脈奇形; KRAS変異; NETｓ形成; PAD4; 血管新生; KRAS遺伝子; CitH3

近年、炎症性変化と関連して、エピジェネティックなクロマチンリモデリングおよび好中球の細胞外トラップ（NET：Neutrophil Extracellular Trap）形成においてPeptidylarginine Deiminase 4 (PAD4)によりHistone H3のR2, R8およびR17の残基がシトルリン化されたHistone H3（CitH3）が進行がん患者で血漿中に増加していると報告され、がん患者でRAS遺伝子変異が認められており、研究代表者らも 脳動静脈奇形(bAVMs)症例から摘出した血管組織標本においてRAS遺伝子変異を報告している。KRAS変異との関連性に加えて、CitH3に着目し、PAD4活性化によるCitH3の発現についても検討中である。CitH3の発現を予備検討的に解析し、bAVMｓ症例ではCitH3の発現による（neutrophil extracellular traps; NETｓ）の発現が100％認められ, 健常者および手術の影響を除くためてんかん患者からの組織標本と比較したが、血管内におけるH3に対する CitH3の割合が高いことも初めて見出した（World Neurosurgery、2021）。これらの関係性を明らかにするため検討を継続し、、臨床組織の解析を行っている。一方、脳動脈瘤破裂性変化と関係してNETsの発現が高いことや、PAD4 阻害剤がNETｓ形成を抑制し、血管の破裂性変化を抑制することが示されているが（Hypertension, 2021）、その詳細は不明である。bAVMsの血管周囲には血管の増殖性変化に関与する分子の発現が高いとする報告がなされたことから、血管増生についての検討を行い、血管増生関連分子の高い発現も認めている。NETs発現、破裂性変化および血管増生変化の多面的な解析を継続して病態解明に向けて取り組んでいる。

近年来，与炎症性变化有关，据报道，柠檬酸组蛋白H3（CITH3）在表观遗传染色质重塑和中性粒细胞外陷阱（NET）的形成中形成中性粒细胞外胞外陷阱（NETS）的形成，以及在质量癌症中的患者中，在中性粒细胞外陷阱（NET）中也增加了RES癌症的癌症，而RAS癌症的癌症也增加了。从脑动脉畸形病例（BAVMS）中去除的血管组织标本中的突变。除了它与KRAS突变的关联外，我们还考虑了PAD4激活的Cith3表达，重点是CITH3。初步分析了Cith3的表达，并且在BAVMS病例（中性粒细胞外细胞陷阱； NET）中观察到Cith3的100％表达，并与癫痫患者的组织样本相比，以消除手术的作用，还可以发现CITH3至H5在血液中的H3（World neurosur）（World neurosur），也有可能发现World neurosur（World neurosur）。我们继续研究这些关系并进行临床组织分析。另一方面，已经表明，网络的表达与脑动脉瘤的破裂变化有关，而PAD4抑制剂抑制了网络的形成和血管的破裂变化（Hypersension，2021），但细节尚不清楚。据报道，在BAVMS血管周围血管增殖的分子涉及的分子表达很高，并且已经研究了血管增殖，并且还观察到与血管生长相关的分子的高表达。我们将继续对网络表达，破裂和血管增殖变化以及诱发病理进行多方面分析。