実験的敗血症における低体温下でのMMP, ADAM活性阻害による肺保護の試み

实验性败血症低温条件下通过抑制 MMP 和 ADAM 活性来保护肺部

• 批准号: 22K09189
• 负责人: 小野川 傑
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K09189/
• 关键词: 敗血症; 臓器障害; 低体温; 酵素阻害剤

これまで行ってきた盲腸結紮穿孔（CLP）による敗血症モデルマウスを用いた研究において、術後数時間より血中可溶性IL6レセプター(IL6R)が減少することが明らかにしてきた。しかし、その減少の原因は不明であった。そこで本研究において、CLPをきっかけとする急激な侵襲がレセプター脱落を加速させた結果、その後の供給が追い付かないという仮説をたて、まずは細胞からレセプター脱落に関わる酵素を阻止することで臓器障害の程度にどのような影響を及ぼすかを検討することとした。そこで、CLP実施後のマウスへ酵素阻害剤を腹腔内投与し、その後の変化、特に肺組織の変化を検討した。今年度はMMP & ADAM阻害剤であるTAPI-2を、術後3時間目のCLPマウス腹腔へ投与した。その結果、術後のマウスの体温は術後6時間以降24時間にかけて対照（酵素非投与）群より回復した。体温回復にIL6 signalingが関与することをこれまでに明らかにしてきたことから、今回のTAPI-2投与がIL6R量に影響を与えた可能性を考慮し、血中IL6R量を測定したところ、対照群の1.8倍増であった。そこで肺lysate中のIL6R量を求めたところ、こちらはむしろTAPI-2投与が対照群より低値を示した。臓器障害の指標としてのLDやSP-DもTAPI-2投与で低値を示した。

先前使用盲肠结扎穿孔（CLP）引起的脓毒症模型小鼠的研究表明，手术后数小时，血液中的可溶性IL6受体（IL6R）减少。然而，减少的原因尚不清楚。因此，在本研究中，我们假设CLP引发的快速入侵加速了受体的脱落，导致后续的供应跟不上，我们首先通过阻断细胞脱落受体相关的酶来预防器官损伤我们决定考虑它会对损坏程度产生什么样的影响。因此，我们在CLP后给小鼠腹腔注射酶抑制剂，并检查随后的变化，特别是肺组织的变化。今年，CLP 小鼠在手术后 3 小时腹腔注射 TAPI-2（一种 MMP 和 ADAM 抑制剂）。结果，与对照组（未给予酶）相比，手术后小鼠的体温在术后6小时至24小时内恢复。由于我们之前已经表明IL6信号传导参与体温恢复，因此我们考虑了TAPI-2的施用影响IL6R量的可能性，并且测量到血液中IL6R的量是对照组的1.8倍。 。当我们测定肺裂解物中 IL6R 的含量时，我们发现 TAPI-2 给药组中的 IL6R 含量实际上低于对照组。 LD 和 SP-D（器官损伤指标）在 TAPI-2 给药后也显示出较低的值。