膵β細胞量調節における糖尿病感受性遺伝子GCN2と胎生期栄養環境の相互作用の解明

阐明糖尿病易感基因GCN2与胎儿营养环境在调节胰腺β细胞量方面的相互作用

基本信息

批准号：
22K08653
负责人：
神野歩
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08653/
关键词：
GCN2 アミノ酸胎生期エピジェネティクス膵β細胞

项目摘要

膵β細胞は胎生期および幼少期に増殖すると考えられており、特にエピジェネティックな因子が重要であることが各施設から報告されている。しかしながら、エピゲノム以外にも膵β細胞量の調節因子は存在しており、それらがどのような機序で膵β細胞量調節に寄与しているかはよく知られていない。代表者は、これまでに膵β細胞にてアミノ酸欠乏センサーであるGCN2が欠損・不活性化すると、mTORC1活性が亢進することによって膵β細胞量が減少することを報告した。この現象は成体マウスでの現象であり、もっと早い段階についてはよくわかっていない。また、胎生期の膵β細胞は母親の栄養状態に大きく影響されることから、タンパク摂取量が減少すれば、胎児の膵β細胞におけるGCN2が活性化されることが予想される。そこで今回、代表者は膵β細胞特異的GCN2ノックアウトマウスを交配させ、妊娠中にあ者さん欠乏食を投与することによって、「食事制限する妊婦」のモデルマウスを作製した。このマウスは出生時においては、大きな体重減少や奇形なども認められず、対照群と差のない表現型を示した。今後、長期に飼育した後に、耐糖能および膵β細胞量評価を行う予定である。

胰腺β细胞被认为在胚胎期和幼儿期就会增殖，各个机构都报道表观遗传因素尤为重要。然而，除了表观基因组之外，还有其他胰腺β细胞量的调节因子，并且这些因子调节胰腺β细胞量的机制尚不清楚。该代表此前曾报道，当胰腺β细胞中氨基酸缺乏传感器GCN2被删除或失活时，mTORC1活性增加，导致胰腺β细胞质量减少。这种现象发生在成年小鼠身上，其早期阶段尚不清楚。此外，由于胎儿时期的胰腺β细胞受母亲营养状况的影响很大，因此如果蛋白质摄入量减少，预计胎儿胰腺β细胞中的GCN2将被激活。因此，在这项研究中，该代表通过培育胰腺β细胞特异性GCN2基因敲除小鼠并在怀孕期间给予不足的饮食，创建了“限制饮食的孕妇”模型小鼠。出生时，这些小鼠没有表现出明显的体重减轻或畸形，并表现出与对照组相似的表型。未来，我们计划在长期饲养后评估葡萄糖耐量和胰腺β细胞量。