一細胞レベルで肝細胞の局在と機能の関係を明らかにし、肝糖代謝に新知見を加える

在单细胞水平阐明肝细胞定位与功能的关系，为肝脏糖代谢增添新知识

基本信息

批准号：
22K08619
负责人：
藤本真徳
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝臓における糖新生亢進は、肥満糖尿病における主要なインスリン抵抗性病態基盤であり、重要な治療標的となる。糖新生から解毒作用まで多面的役割を担う肝細胞は、均一な集団ではなく、機能的に多様な集団に分かれるが、シングルセルレベルでは十分に解析されていない。研究代表者はこれまでに、マウス肝臓組織のsingle cell RNA-seq解析により、2型自然リンパ球を活性化させることで肝糖新生抑制機能を介して、生体の血糖改善作用を引き起こす機序を明らかにした。その過程で、特定の肝細胞クラスターがG6pcを含む糖新生酵素群を極めて高いレベルで発現し、免疫細胞と強く相互作用する知見を得た。しかしながら、この糖代謝制御に重要な肝細胞クラスターの制御メカニズムや起源・特性などは、十分に明らかでない。本研究の目的は、“Visium”という新たな空間的遺伝子発現解析手法を用い、位置情報や周囲の多様な細胞との相互作用と紐付けしながら、糖新生に寄与する新たな肝細胞クラスターの局在・周辺細胞との連関とその制御メカニズムを、シングルセル情報から統合的に明らかにすることである。本研究成果は、シングルセル解析に基づく新しい解剖学的病態生理に発展するだけでなく、これまでのコンセプトに無い「特定の肝細胞クラスター」を標的とした肝インスリン抵抗性病態機序や、肝糖代謝制御に関わる新規治療標的のシーズ提案につながることが期待される。その実現に向けて、一つ一つ着実に実験系、解析系の条件検討を重ね研究を進展させている。

肝脏中的糖原生糖是肥胖症糖尿病中主要胰岛素的主要病理基础，并且是重要的治疗靶标。从新的原始糖到排毒的角色，肝细胞起着多方面的作用，并不均匀，但在功能上分为不同的组，但在单细胞水平上没有完全分析。迄今为止，研究代表通过通过小鼠肝组织的单细胞RNA-seq分析来激活2型天然淋巴细胞来通过肝糖抑制性抑制作用来改善生物的血糖。在此过程中，特定的肝细胞簇在含有G6PC的糖新酶中表达，获得与免疫细胞强烈相互作用的知识。但是，肝细胞簇的控制机制和起源和特征对这种糖代谢控制很重要，这还不够清楚。这项研究的目的是使用新的空间基因表达分析方法，称为“ visium”，将其与位置信息和周围的各种链接联系起来，从而有助于糖的新肝细胞簇。细胞及其控制机制将从单细胞信息中整合。这项研究的结果不仅基于单细胞分析发展为新的解剖病理学，而且还发展为肝胰岛素抵抗机制和针对“特定肝细胞簇”的肝脏，这是迄今为止尚未在概念中的。将导致与糖代谢控制相关的新疗法样海。为了实现这一目标，我们正在稳步进行实验和分析条件并进行研究。