一細胞レベルで肝細胞の局在と機能の関係を明らかにし、肝糖代謝に新知見を加える

在单细胞水平阐明肝细胞定位与功能的关系，为肝脏糖代谢增添新知识

基本信息

批准号：
22K08619
负责人：
藤本真徳
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

肝臓における糖新生亢進は、肥満糖尿病における主要なインスリン抵抗性病態基盤であり、重要な治療標的となる。糖新生から解毒作用まで多面的役割を担う肝細胞は、均一な集団ではなく、機能的に多様な集団に分かれるが、シングルセルレベルでは十分に解析されていない。研究代表者はこれまでに、マウス肝臓組織のsingle cell RNA-seq解析により、2型自然リンパ球を活性化させることで肝糖新生抑制機能を介して、生体の血糖改善作用を引き起こす機序を明らかにした。その過程で、特定の肝細胞クラスターがG6pcを含む糖新生酵素群を極めて高いレベルで発現し、免疫細胞と強く相互作用する知見を得た。しかしながら、この糖代謝制御に重要な肝細胞クラスターの制御メカニズムや起源・特性などは、十分に明らかでない。本研究の目的は、“Visium”という新たな空間的遺伝子発現解析手法を用い、位置情報や周囲の多様な細胞との相互作用と紐付けしながら、糖新生に寄与する新たな肝細胞クラスターの局在・周辺細胞との連関とその制御メカニズムを、シングルセル情報から統合的に明らかにすることである。本研究成果は、シングルセル解析に基づく新しい解剖学的病態生理に発展するだけでなく、これまでのコンセプトに無い「特定の肝細胞クラスター」を標的とした肝インスリン抵抗性病態機序や、肝糖代謝制御に関わる新規治療標的のシーズ提案につながることが期待される。その実現に向けて、一つ一つ着実に実験系、解析系の条件検討を重ね研究を進展させている。

肝脏中的糖异生增加是肥胖糖尿病中胰岛素耐药性的主要病理学碱，是重要的治疗靶点。从糖异生到解毒的多方面作用的肝细胞不是均匀的，但分为功能多样的人群，但在单个细胞水平上没有进行彻底的分析。研究者先前揭示了小鼠肝组织的单细胞RNA-seq分析激活先天2型淋巴细胞，并通过抑制肝糖异生引起人体的葡萄糖减轻作用。在此过程中，我们获得了一个发现，特定的肝细胞簇表达糖原性酶，包括G6PC，水平极高，并与免疫细胞强烈相互作用。但是，尚不完全清楚的是，对于控制葡萄糖代谢而言，肝细胞簇的机制，起源和特征很重要。这项研究的目的是使用一种称为“ visium”的新空间基因表达分析技术，并揭示了有助于糖生成的新型肝细胞簇的定位，从而将它们与位置信息以及与周围细胞的相互作用相互联系，并与周围的细胞及其调节机制相互作用。预计这一研究发现不仅将基于单个细胞分析发展为一种新的解剖病理生理学，而且预计将导致针对肝胰岛素抵抗的新治疗靶标的提议，以“特定的肝细胞簇”为目标，这些肝脏簇曾经是过去的概念，并提出了与新的治疗靶标相关的与新的治疗靶标相关的与肝素glucocation glucose glucose glucuction genbuctuns convuntions。为了实现这一目标，我们正在稳步研究每个实验和分析系统的条件，并进步我们的研究。