化学療法後の白血病再発における骨髄微小環境の解析

白血病化疗后复发时骨髓微环境分析

• 批准号: 22K08478
• 负责人: 八尾 尚幸
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08478/
• 关键词: 白血病; 白血病幹細胞; 白血病ニッチ; 骨髄微小環境

成人急性白血病は、寛解導入達成後の再発症例が多く、長期生存率は依然として低率に留まっている。十分な治療強度を有する化学療法を行っているにもかかわらず再発する原因の1つに、化学療法時の白血病幹細胞 (leukemic stem cell; LSC) の保護と、その後のLSCの再増殖を支持する白血病細胞周囲の微小環境 (白血病ニッチ) の関与が疑われる。白血病ニッチは抗癌剤の曝露により通常時とは大きく異なるサイトカイン分泌や細胞外マトリックス産生が行われていると考えられ、抗癌剤曝露による白血病ニッチの変化と、変容した白血病ニッチとLSCとの相互関係の解明が、化学療法後の白血病細胞の微小残存病変や再増殖の分子機構を明らかにするものと考えている。申請者は白血病モデルマウスに抗癌剤を投与し、投与直後の白血病細胞の残存と、その後の白血病細胞の再増殖を確認し、白血病再発をモデルマウスで再現できた。細胞に分泌型蛍光タンパクを発現させ、蛍光タンパク発現細胞の周囲に存在する細胞が蛍光タンパクを取り込むことで、周囲の細胞を同定するNeighbor labeling法 (Ombrato L. et al. Nat Protoc. 2021) を用いて実験を行った。分泌型蛍光タンパクを発現する白血病細胞でモデルマウスを作製し、抗癌剤投与後の白血病ニッチ構成細胞を同定し、それら細胞の白血病細胞再増殖の支持に果たす役割について解析を行う。白血病ニッチとLSCとの相互関係を解明し、メカニズムに基づいた治療標的の発見を目指して研究を行う。

成人急性白血病诱导缓解后复发的病例较多，长期生存率仍然较低。尽管化疗具有足够的治疗强度，但复发的原因之一是化疗过程中对白血病干细胞（LSC）的保护以及随后白血病细胞周围的微环境（白血病微环境）的影响。白血病生态位被认为由于接触抗癌药物而经历与正常条件显着不同的细胞因子分泌和细胞外基质产生，并阐明了由于抗癌药物暴露导致的白血病生态位的变化以及改变的白血病生态位与LSC之间的相互关系我们相信这将揭示化疗后白血病细胞微小残留病灶和增殖的分子机制。申请人对白血病模型小鼠施用抗癌药物，在施用后立即确认白血病细胞的存活以及随后白血病细胞的重新增殖，并且能够在模型小鼠中再现白血病复发。使用邻域标记法（Ombrato L. et al. Nat Protoc. 2021）进行实验，其中细胞表达分泌的荧光蛋白，并且表达荧光蛋白的细胞周围的细胞摄取该荧光蛋白以识别周围的细胞。我们将使用表达分泌荧光蛋白的白血病细胞创建模型小鼠，识别施用抗癌药物后构成白血病生态位的细胞，并分析这些细胞在支持白血病细胞增殖中所起的作用。我们将开展研究，旨在阐明白血病生态位和LSC之间的相互关系，并根据机制发现治疗靶点。