化学療法後の白血病再発における骨髄微小環境の解析

白血病化疗后复发时骨髓微环境分析

• 批准号: 22K08478
• 负责人: 八尾 尚幸
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08478/
• 关键词: 白血病; 白血病幹細胞; 白血病ニッチ; 骨髄微小環境

成人急性白血病は、寛解導入達成後の再発症例が多く、長期生存率は依然として低率に留まっている。十分な治療強度を有する化学療法を行っているにもかかわらず再発する原因の1つに、化学療法時の白血病幹細胞 (leukemic stem cell; LSC) の保護と、その後のLSCの再増殖を支持する白血病細胞周囲の微小環境 (白血病ニッチ) の関与が疑われる。白血病ニッチは抗癌剤の曝露により通常時とは大きく異なるサイトカイン分泌や細胞外マトリックス産生が行われていると考えられ、抗癌剤曝露による白血病ニッチの変化と、変容した白血病ニッチとLSCとの相互関係の解明が、化学療法後の白血病細胞の微小残存病変や再増殖の分子機構を明らかにするものと考えている。申請者は白血病モデルマウスに抗癌剤を投与し、投与直後の白血病細胞の残存と、その後の白血病細胞の再増殖を確認し、白血病再発をモデルマウスで再現できた。細胞に分泌型蛍光タンパクを発現させ、蛍光タンパク発現細胞の周囲に存在する細胞が蛍光タンパクを取り込むことで、周囲の細胞を同定するNeighbor labeling法 (Ombrato L. et al. Nat Protoc. 2021) を用いて実験を行った。分泌型蛍光タンパクを発現する白血病細胞でモデルマウスを作製し、抗癌剤投与後の白血病ニッチ構成細胞を同定し、それら細胞の白血病細胞再増殖の支持に果たす役割について解析を行う。白血病ニッチとLSCとの相互関係を解明し、メカニズムに基づいた治療標的の発見を目指して研究を行う。

诱导缓解后，许多成年急性白血病的病例已经复发，并且长期存活率仍然很低。尽管有足够的治疗强度，但复发的原因之一是白血病微环境（白血病元素）参与，该环境支持在化学疗法和随后的LSC重新增殖过程中支持白血病干细胞（LSC）的保护。人们认为，白血病是由细胞因子分泌和细胞外基质产生引起的，与正常接触抗癌药物有很大不同，并且阐明了白血病改变的改变和LSC之间的关系会揭示微分性疾病和再生菌素的分子机制后，都会揭示那些属于化学细胞的分子机制。申请人对白血病模型小鼠施用了抗癌药，并在给药后立即确认白血病细胞的存活以及随后的白血病细胞的再现，从而使白血病的复发能够在模型小鼠中复制。使用邻居标记方法（Ombrato L. etal。NatProtoc。2021）进行实验，其中细胞表达分泌荧光蛋白，以及表达荧光蛋白的细胞周围存在的细胞结合荧光蛋白，并鉴定了周围细胞。模型小鼠是用表达分泌荧光蛋白的白血病细胞制备的，并且在鉴定给抗癌药物后给予白血病细胞，并分析了这些细胞在支持白血病细胞再增殖中的作用。该研究旨在阐明白血病利基和LSC之间的关系，并发现基于机制的治疗靶标。