抗腫瘍免疫の活性化を誘導し、AML薬剤治療の効果を増強させる分子の探索

寻找诱导抗肿瘤免疫激活并增强AML药物治疗效果的分子

• 批准号: 22K08496
• 负责人: 榎本 豊
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08496/
• 关键词: 造血器腫瘍; 抗腫瘍免疫; 白血病

急性骨髄性白血病（AML）は、依然として治療が難しい難治性の造血器腫瘍である。骨髄移植療法により治療成績は上がったが、患者の負担が大きく、高齢者の患者には適応できない例が多い。そこで薬剤治療が鍵となるが、再発率が高く、再発してしまうと予後が悪い。そこで、薬剤治療の成績に影響を与えている因子を特定して、その因子を活性化あるいは抑制することで、予後を改善する新たな方法を確立することが、非常に重要となる。AML患者において、PD-L1などの免疫チェックポイント分子の発現が高い患者では、予後が悪いことが報告されている。つまり、AMLの治療成績に抗腫瘍免疫が関与していることが想定される。しかし、薬剤治療を進めていく上で、AML細胞が発現しているどのような分子が抗腫瘍免疫の活性化と抑制のバランスを制御しているのか、詳細はよくわかっていない。本研究では、AML薬剤治療に影響を与える免疫制御機構を解明することを目的とし、薬剤治療による治療成績の改善を目指すものである。これまでに、臨床で用いられている複数の薬剤を用いてAML細胞への影響を解析したところ、抗腫瘍免疫の活性化と抑制のバランスを制御しているいくつかの細胞表面分子の発現が変動することを見出している。その中でも特に変動が大きかった分子は免疫チェックポイント分子の一つと考えられており、実際にこの分子の発現が高い患者では予後が悪いという報告がある分子である。また薬剤刺激を行なった細胞では、NK細胞による細胞傷害活性が抑制されることも見出している。今後は薬剤刺激により細胞表面分子の発現が変動する分子メカニズムの解析、及び発現変動した分子の抗腫瘍免疫への影響を解析していく予定である。

急性髓系白血病（AML）是一种难治性造血肿瘤，目前仍难以治疗。骨髓移植疗法改善了治疗效果，但给患者带来沉重负担，且往往不适合老年患者。因此药物治疗是关键，但复发率高，一旦复发，预后较差。因此，确定影响药物治疗结果的因素并建立通过激活或抑制这些因素来改善预后的新方法极为重要。有报道称，PD-L1等免疫检查点分子高表达的AML患者预后较差。换句话说，假设抗肿瘤免疫与 AML 的治疗结果有关。然而，随着药物治疗的进展，AML细胞表达的分子控制抗肿瘤免疫激活和抑制之间平衡的细节尚不清楚。本研究的目的是阐明影响AML药物治疗的免疫控制机制，并旨在提高药物治疗的治疗效果。迄今为止，我们分析了多种临床使用的药物对AML细胞的影响，发现控制抗肿瘤免疫激活和抑制之间平衡的几种细胞表面分子的表达发生了变化。其中，表现出特别大波动的分子被认为是免疫检查点分子之一，实际上有报道称，该分子高表达的患者预后较差。我们还发现，在药物刺激的细胞中，NK 细胞的细胞毒活性受到抑制。未来，我们计划分析细胞表面分子表达因药物刺激而发生变化的分子机制，以及改变后的分子对抗肿瘤免疫的影响。