抗腫瘍免疫の活性化を誘導し、AML薬剤治療の効果を増強させる分子の探索

寻找诱导抗肿瘤免疫激活并增强AML药物治疗效果的分子

• 批准号: 22K08496
• 负责人: 榎本 豊
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08496/
• 关键词: 造血器腫瘍; 抗腫瘍免疫; 白血病

急性骨髄性白血病（AML）は、依然として治療が難しい難治性の造血器腫瘍である。骨髄移植療法により治療成績は上がったが、患者の負担が大きく、高齢者の患者には適応できない例が多い。そこで薬剤治療が鍵となるが、再発率が高く、再発してしまうと予後が悪い。そこで、薬剤治療の成績に影響を与えている因子を特定して、その因子を活性化あるいは抑制することで、予後を改善する新たな方法を確立することが、非常に重要となる。AML患者において、PD-L1などの免疫チェックポイント分子の発現が高い患者では、予後が悪いことが報告されている。つまり、AMLの治療成績に抗腫瘍免疫が関与していることが想定される。しかし、薬剤治療を進めていく上で、AML細胞が発現しているどのような分子が抗腫瘍免疫の活性化と抑制のバランスを制御しているのか、詳細はよくわかっていない。本研究では、AML薬剤治療に影響を与える免疫制御機構を解明することを目的とし、薬剤治療による治療成績の改善を目指すものである。これまでに、臨床で用いられている複数の薬剤を用いてAML細胞への影響を解析したところ、抗腫瘍免疫の活性化と抑制のバランスを制御しているいくつかの細胞表面分子の発現が変動することを見出している。その中でも特に変動が大きかった分子は免疫チェックポイント分子の一つと考えられており、実際にこの分子の発現が高い患者では予後が悪いという報告がある分子である。また薬剤刺激を行なった細胞では、NK細胞による細胞傷害活性が抑制されることも見出している。今後は薬剤刺激により細胞表面分子の発現が変動する分子メカニズムの解析、及び発現変動した分子の抗腫瘍免疫への影響を解析していく予定である。

急性髓样白血病（AML）是一种难治性造血肿瘤，仍然难以治疗。尽管通过骨髓移植疗法改善了治疗结果，但患者的负担很大，许多病例不能应用于老年患者。药物治疗是关键，但是复发率很高，如果复发发生，预后就很差。因此，建立新方法来改善预后，通过识别影响药物治疗结果并激活或抑制这些因素的因素将非常重要。据报道，AML患者的预后较差，患有免疫检查点分子（如PD-L1）的患者。换句话说，假定抗肿瘤免疫与AML的治疗结果有关。但是，随着药物治疗的进展，关于AML细胞表达的分子控制了激活和抑制抗肿瘤免疫力之间的平衡的细节。这项研究旨在阐明影响AML药物治疗的免疫控制机制，并旨在通过药物治疗改善治疗结果。到目前为止，使用多种临床使用的药物对AML细胞的影响分析发现，控制激活和抑制抗肿瘤免疫之间平衡的几个细胞表面分子的表达是可变的。其中，具有特别大变异的分子被认为是免疫检查点分子之一，据报道该分子的预后较差，该分子的预后较差。还发现刺激药物诱导的细胞的细胞可能抑制NK细胞的细胞毒性活性。将来，我们将分析细胞表面分子的表达由于药物刺激而变化的分子机制，以及表达分子对抗肿瘤免疫的影响。