セリンプロテアーゼによる尿濃縮メカニズムの解明

丝氨酸蛋白酶尿液浓缩机制的阐明

基本信息

批准号：
22K08358
负责人：
安達政隆
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

SDラットにおけるメシル酸カモスタット(CM)投与時の体重、飲水量、尿量の変化および血液・尿生化学検査での尿濃縮に関連する各種パラメーターの変化ならびに腎組織と尿exosome中のAQP1～4の各種mRNAや蛋白発現を下記の通り検討した。6週齢雄性SDラットを (1)コントロール群 (n=5)と (2)CM投与群(n=5)の2群に分け、コントロールラットにはビークルペレットを移植し、 CM群には徐放性CMペレット(CM200mg含有)を2個皮下移植し、CMを約60mg/kg/日で投与した。CM投与群では投与開始後に食事量の減少を認め、体重が減少する傾向を認めた。初期に食事量が減少しているにもかかわらず、1日～5日目まで著明な尿量と飲水量の増加を認めた。尿量の増加は、尿中Na排泄や浸透圧物質排泄と関連を認めず、CMにより自由水排泄が亢進していると考えられた。尿細管における自由水代謝に影響する髄質浸透圧、血清K・Ca値、ADH値には変化を認めなかった。CM投与により自由水排泄亢進を認めたため、腎尿細管での代表的な水チャネルであるAQP1～4の蛋白発現を腎臓において評価したところ、CMによりAQP1の蛋白発現の増加を認めた。この現象は、多尿とは相反する結果であり、代償的な発現増加が推測された。AQP2～4には有意な変化を認めなかった。バゾプレシンによるAQP2活性化の指標と考えられている尿中エクソソームAQP2の発現を評価したところ、尿中エクソソームAQP2は1日～5日目まで、また24時間飲水制限の間も排泄が低下していた。これらのことから、CMが生理的なバソプレシンによるAQP2の活性化を障害し、自由水の排泄を亢進させていると考えられた。

甲磺酸卡莫司他（CM）给药期间SD大鼠体重、饮水量、尿量以及血液和尿液生化检查中与尿浓度相关的各种参数的变化，以及肾组织和尿液外泌体中的AQP1-4的变化。如下研究各种mRNA和蛋白质的表达。将六周龄雄性SD大鼠分为两组：（1）对照组（n = 5）和（2）CM给药组（n = 5），对照组大鼠植入载体颗粒，CM组。皮下植入两个释放的CM颗粒（含有200mg的CM），并以大约60mg/kg/天的剂量施用CM。在CM施用组中，在开始施用后观察到食物摄入量减少，并且观察到体重减轻的趋势。尽管最初食物摄入量减少，但从第 1 天到第 5 天观察到尿液和水摄入量显着增加。尿量的增加与尿Na排泄或渗透物质排泄无关，表明CM增强了游离水排泄。髓质渗透压、血清 K/Ca 水平和 ADH 水平未观察到影响肾小管自由水代谢的变化。由于CM施用增加了游离水排泄，因此在肾脏中评估了肾小管中典型水通道AQP1至AQP4的蛋白表达，发现CM增加了AQP1的蛋白表达。这种现象与多尿症相矛盾，并且假设表达有代偿性增加。 AQP2-4 没有观察到显着变化。当我们评估尿液外泌体 AQP2 的表达（被认为是加压素激活 AQP2 的指标）时，我们发现尿液外泌体 AQP2 的排泄量从第 1 天到第 5 天以及在 24 小时限水期间减少。这些结果表明，CM 通过加压素损害 AQP2 的生理激活并增加自由水排泄。

项目成果

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专著数量（0）

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セリンプロテアーゼ阻害薬による尿エクソソーム中AQP2減少を伴う水利尿効果

丝氨酸蛋白酶抑制剂降低尿外泌体中 AQP2 的水生效应

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
小池萌;佐々木すみれ;谷藤和也;有馬佑貴;野沢愛;宇賀穂;川原康太; 春田帆乃香;佐藤哲彦; 金子一郎;宮本賢一;瀬川博子;柿添豊　中川輝政　岩田康伸　トウキンゲン　宮里賢和　泉裕一郎　桒原孝成　安達政隆　向山政志
通讯作者：
柿添豊　中川輝政　岩田康伸　トウキンゲン　宮里賢和　泉裕一郎　桒原孝成　安達政隆　向山政志

Serine protease inhibition exerts aquaretic effects and decreases urinary exosomal AQP2 levels

丝氨酸蛋白酶抑制发挥水生作用并降低尿液外泌体 AQP2 水平