2型自然リンパ球に着目した慢性腎臓病の分子病態解明と治療応用

以2型先天淋巴细胞为中心阐明慢性肾脏病的分子发病机制和治疗应用

基本信息

批准号：
22K08338
负责人：
長島隆一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08338/
关键词：
腎間質線維化 ILC2 腎線維化 CKD

腎間質線維化 ILC2 腎線維化 CKD

项目摘要

本課題の目的は、① 腎臓における2型自然リンパ球(ILC2)の生理的機能の解明 ②腎疾患におけるILC2応答機構の解析を通じ、新規CKD治療基盤を樹立することである。CKD病態の進行には、原疾患に関わらず共通して腎間質線維化を伴い、低腎機能および腎予後と関連している。つまり、腎間質線維化の克服はCKD治療において最重要課題であると言える。本年度は、片側尿管結紮による腎線維化モデルを用い、線維化した腎臓ではILC2が減少し、IL-33投与により線維化を予防し得ることを報告した。これは、線維化腎の組織環境が、ILC2に何らかの負のシグナルを伝達し、ILC2による線維化抑制効果を打ち消していることを示唆している。この推察から、線維化によって生じる低酸素環境が、組織環境の変化に鋭敏であるILC2活性に影響した可能性を考えた。そこでさらなる研究を行い、線維化で生じる腎組織の低酸素環境において活性化する低酸素応答因子(HIF)によって、腎ILC2の2型サイトカイン産生やILC2増殖能が抑制され、抗炎症作用を有するM2マクロファージの誘導が制御されることを突き止めた。このことは、線維化による低酸素でILC2機能が低下することにより、M2マクロファージが誘導されにくくなることで初期の炎症が制御できず、線維化を促進することに繋がると考えられる。以上のことから、ILC2は腎臓において線維化の進行を喰い止めることが出来る可能性が高く、線維化治療の鍵となることが期待される。

这项任务的目的是建立一个新的基础，以通过1）阐明肾脏中2型天然淋巴细胞（ILC2）的生理功能的新基础； 2）分析肾脏疾病中的ILC2反应机制。 CKD病理学的进展通常与肾脏间质纤维化有关，而不论其潜在疾病如何，并且与肾功能低下和肾脏预后有关。换句话说，克服肾脏间质纤维化是CKD治疗中最重要的问题。今年，我们使用单侧输尿管连接使用了肾纤维化模型，并报道ILC2降低纤维化肾脏，而IL-33给药可以防止纤维化。这表明纤维化肾脏的组织环境将一些负信号传递给ILC2，从而抵消了ILC2的抑制作用。从这种推论中，我们考虑了纤维化引起的缺氧环境影响ILC2活性的可能性，这对组织环境的变化很敏感。然后，我们进行了进一步的研究，发现在纤维化期间发生的肾脏组织低氧环境中激活的低氧反应因子（HIF）抑制了2型细胞因子的产生和肾脏ILC2的ILC2增殖，并控制抗抑制M2巨噬细胞的诱导。人们认为这会导致由于纤维化引起的缺氧引起的缺氧引起的ILC2功能的下降，这使得M2巨噬细胞难以诱导，从而导致无法控制初始炎症，从而导致纤维化增加。基于上述情况，ILC2很可能停止肾脏中纤维化的进展，并且有望成为纤维化治疗的关键。