2型自然リンパ球に着目した慢性腎臓病の分子病態解明と治療応用

以2型先天淋巴细胞为中心阐明慢性肾脏病的分子发病机制和治疗应用

基本信息

批准号：
22K08338
负责人：
長島隆一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Showa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08338/
关键词：
腎間質線維化 ILC2 腎線維化 CKD

项目摘要

本課題の目的は、① 腎臓における2型自然リンパ球(ILC2)の生理的機能の解明 ②腎疾患におけるILC2応答機構の解析を通じ、新規CKD治療基盤を樹立することである。CKD病態の進行には、原疾患に関わらず共通して腎間質線維化を伴い、低腎機能および腎予後と関連している。つまり、腎間質線維化の克服はCKD治療において最重要課題であると言える。本年度は、片側尿管結紮による腎線維化モデルを用い、線維化した腎臓ではILC2が減少し、IL-33投与により線維化を予防し得ることを報告した。これは、線維化腎の組織環境が、ILC2に何らかの負のシグナルを伝達し、ILC2による線維化抑制効果を打ち消していることを示唆している。この推察から、線維化によって生じる低酸素環境が、組織環境の変化に鋭敏であるILC2活性に影響した可能性を考えた。そこでさらなる研究を行い、線維化で生じる腎組織の低酸素環境において活性化する低酸素応答因子(HIF)によって、腎ILC2の2型サイトカイン産生やILC2増殖能が抑制され、抗炎症作用を有するM2マクロファージの誘導が制御されることを突き止めた。このことは、線維化による低酸素でILC2機能が低下することにより、M2マクロファージが誘導されにくくなることで初期の炎症が制御できず、線維化を促進することに繋がると考えられる。以上のことから、ILC2は腎臓において線維化の進行を喰い止めることが出来る可能性が高く、線維化治療の鍵となることが期待される。

该项目的目标是（1）阐明肾脏中2型先天淋巴细胞（ILC2）的生理功能，（2）通过分析ILC2在肾脏疾病中的反应机制，为CKD治疗奠定新的基础。无论基础疾病如何，CKD 病理进展通常伴有肾间质纤维化，并且与肾功能不良和肾预后相关。换句话说，克服肾间质纤维化是CKD治疗中最重要的问题。今年，我们利用单侧输尿管结扎引起的肾纤维化模型，报道了纤维化肾脏中ILC2的减少，并且可以通过施用IL-33来预防纤维化。这表明纤维化肾脏的组织环境向ILC2传递某种负信号，抵消了ILC2的纤维化抑制作用。基于这一推测，我们考虑纤维化引起的缺氧环境可能影响了对组织环境变化敏感的ILC2活性。因此，我们进行了进一步的研究，发现在纤维化引起的肾组织缺氧环境中被激活的缺氧反应因子（HIF）可抑制肾脏ILC2 2型细胞因子的产生和ILC2增殖能力，而M2具有抗-炎症作用，抑制肾脏 ILC2 2 型细胞因子的产生和 ILC2 增殖能力，我们发现巨噬细胞的诱导受到控制。这表明纤维化引起的缺氧降低了ILC2功能，从而难以诱导M2型巨噬细胞，从而无法控制初始炎症并促进纤维化。综上所述，ILC2极有可能能够阻止肾脏纤维化的进展，并有望成为治疗纤维化的关键。