肝細胞のp62は如何にしてNASHを防御するか？- 基礎と臨床両面からの解析

肝细胞中的 p62 如何预防 NASH？

基本信息

批准号：
22K08072
负责人：
福田邦明
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

p62がNASH発症進展において果たす役割を明らかにするために，野生型マウス（WT），全身p62遺伝子欠失マウス（p62-KO），p62が肝細胞でのみ特異的に欠失する肝細胞特異的p62欠失マウス（p62-H cKO），更に，p62が肝細胞にのみ特異的に発現する（レスキューされる）肝細胞特異的p62レスキューマウス（p62-H res）に，60%高脂肪食（オリエンタル酵母）を32週間摂餌させ，NASH重症度を肝病理（steatosis, activity, fibrosis score; SAF score），血液生化学検査，肝組織のqPCRにより評価した．p62-KOとp62-H resは，WTとp62-H cKOと比較して高度の肥満を呈した．一方，p62-KOとp62-H res，WTとp62-H cKOとの間では差はなかった．しかし興味深いことに，WTと比較して，p62-H cKOとp62-KOでは高度の炎症線維化を伴う重症NASHへ進展したが，p62-H resでは，これらの肝炎症，肝線維化が抑制され，NASHの進行が軽減していた．これらの結果から，肝細胞のp62がNASH進行に防御的に機能していることが明らかとなった．培養肝細胞（Hepa1-6）を用いた解析では，PL，OLいずれの脂肪酸の暴露によっても野生型細胞（WT）ではp62タンパク発現の増加が認められた．また，WTと比較してp62をノックアウトした細胞（p62-KO）では，lipophagyに関わるLC3の基礎発現が増加し，更にPLおよびOLの暴露によるLC3発現の増加が顕著であり，p62の欠失によりautophagy/lipophagyの障害が惹起されている可能性が示唆された．一方，脂肪酸代謝に関わるFAS，PPARα，PPARγなどの発現は，両者で大きな差を認めなかった．

为了阐明p62在NASH发生和发展中所发挥的作用，我们研究了野生型小鼠（WT）、系统性p62基因缺失小鼠（p62-KO）和仅特异性删除p62的肝细胞特异性小鼠肝细胞中 p62 缺陷小鼠 (p62-H cKO) 和肝细胞特异性 p62 拯救小鼠，其中 p62 仅在肝细胞中特异性表达（拯救）（p62-H cKO）。 res）饲喂60%高脂饮食（东方酵母）32周，通过肝脏病理学（脂肪变性、活性、纤维化评分；SAF评分）、血液生化检测和肝组织qPCR评估NASH的严重程度．．与WT和p62-H cKO相比，p62-KO和p62-H res表现出严重肥胖。另一方面，p62-KO和p62-H res之间以及WT和p62-H cKO之间没有差异。然而有趣的是，与WT相比，p62-H cKO和p62-KO进展为严重的NASH，并伴有严重的炎症和纤维化，而p62-H res抑制了这些肝炎和肝纤维化，从而减少了NASH的进展。这些结果表明肝细胞中的p62在NASH的进展中发挥保护作用。使用培养的肝细胞 (Hepa1-6) 进行的分析表明，暴露于 PL 或 OL 脂肪酸会增加野生型细胞 (WT) 中 p62 蛋白的表达。此外，与WT细胞相比，p62敲除细胞（p62-KO）中参与脂肪吞噬的LC3的基础表达增加，并且暴露于PL和OL后LC3表达的增加显着，表明p62缺失有人认为，自噬/脂肪吞噬障碍可能是由此引起的。另一方面，两者之间参与脂肪酸代谢的FAS、PPARα、PPARγ等表达量无显着差异。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

慢性肝疾患と肝癌の進行における酸化ストレスセンサーKEAP1-NRF2システムの役割

氧化应激传感器KEAP1-NRF2系统在慢性肝病和肝癌进展中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
川口和紀;下出哲弘;金子周一;岡田浩介，陶　経緯，綿引隆久，山本雅一，有泉俊一，正田純一.
通讯作者：
岡田浩介，陶　経緯，綿引隆久，山本雅一，有泉俊一，正田純一.

肥満における骨格筋量・筋力の低下と耐糖能異常に対するp62の役割

p62 在肥胖症骨骼肌质量/强度下降和葡萄糖耐受不良中的作用

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Honma Yuichi;Miyagawa Koichiro;Hara Yuichi;Hayashi Tsuguru;Kusanaga Masashi;Ogino Noriyoshi;Minami Sota;Oe Shinji;Ikeda Masanori;Hino Keisuke;Harada Masaru;三浦　征，岡田　浩介，石井　亜紀子，正田　純一
通讯作者：
三浦　征，岡田　浩介，石井　亜紀子，正田　純一

p62/Sqstm1 rescue in muscle retards the progression of steatohepatitis in p62/Sqstm1-null mice fed a high-fat diet.