自己免疫性膵炎・IgG4関連疾患の発症に関わる腸管・膵臓免疫ネットワークの解明

阐明参与自身免疫性胰腺炎和 IgG4 相关疾病发展的肠道和胰腺免疫网络

• 批准号: 22K07996
• 负责人: 渡邉 智裕
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07996/
• 关键词: 自己免疫性膵炎; 腸内細菌; 形質細胞様樹状細胞; IgG4関連疾患

自己免疫性膵炎は自己免疫を背景に生じる膵臓の慢性炎症性疾患である。臨床病理学的解析により、自己免疫性膵炎の大半が全身性のIgG4関連疾患の膵臓表現型であることが明らかになった。我々は自己免疫性膵炎モデルマウスとヒト自己免疫性膵炎の臨床検体を用いることにより、I型IFNとIL-33を産生する形質細胞様樹状細胞 (plasmacytoid dendritic cells, pDCs)を自己免疫性膵炎の病的細胞であることを見出した。さらに、pDCsの活性化には腸内細菌に対する免疫反応が関与することを明らかにした。しかしながら、自己免疫性膵炎の発症に関わる腸内細菌については未解明であった。本研究では自己免疫性膵炎の発症に関わる病的細菌の同定に取り組み、以下の事実を見出した。　　　　1) Dextran sodium sulfate (DSS)の飲水による腸管バリアの破壊により、膵臓に移行する腸内細菌が増加する。2) 腸管バリアの破壊により、自己免疫性膵炎は悪化する。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsの膵臓への集積を伴う。3) 腸管バリアを破壊され、重篤な自己免疫性膵炎を発症したマウスの膵臓へはStaphylococcus Sciuriが集積していることが次世代シークエンス解析により明らかになった。4) Staphylococcus Sciuriのみを定着させたノトバイオートマウスを作成したところ、自己免疫膵炎に対する感受性が増加していた。その効果はI型IFNとIL-33を産生するpDCsに依存していた。以上の結果から、腸管バリアの破壊に伴い、膵臓へ移行するStaphylococcus SciuriがpDCsを活性化することによって、自己免疫性膵炎を引き起こすことを明らかにした。

自身免疫性胰腺炎是一种由自身免疫引起的胰腺慢性炎症性疾病。临床病理分析显示，大多数自身免疫性胰腺炎病例具有全身性 IgG4 相关疾病的胰腺表型。我们利用自身免疫性胰腺炎模型小鼠和人类自身免疫性胰腺炎临床标本，将产生I型IFN和IL-33的浆细胞样树突状细胞（pDC）培养到自身免疫性胰腺炎患者体内，结果发现这些细胞是患病细胞。此外，我们发现 pDC 的激活涉及针对肠道细菌的免疫反应。然而，参与自身免疫性胰腺炎发病的肠道细菌尚未阐明。在这项研究中，我们致力于鉴定与自身免疫性胰腺炎发病有关的病理细菌，并发现了以下事实。 1) 右旋糖酐硫酸钠（DSS）饮用水会破坏肠道屏障，从而增加迁移到胰腺的肠道细菌数量。 2) 肠道屏障的破坏会加剧自身免疫性胰腺炎。该效应伴随着产生 I 型 IFN 和 IL-33 的 pDC 在胰腺中的积累。 3) 下一代测序分析显示，由于肠道屏障破坏而患上严重自身免疫性胰腺炎的小鼠的胰腺中积聚了松鼠葡萄球菌。 4）仅定植有松鼠葡萄球菌的知生小鼠表现出对自身免疫性胰腺炎的易感性增加。该效果取决于 pDC 产生 I 型 IFN 和 IL-33。上述结果表明，松鼠葡萄球菌随着肠道屏障的破坏而迁移至胰腺，激活pDC并引起自身免疫性胰腺炎。

项目成果

Activation of nucleotide-binding oligomerization domain 2 by muramyl dipeptide negatively regulates Toll-like receptor 9-mediated colonic inflammation through the induction of deubiquitinating enzyme A expression

• DOI: 10.1093/intimm/dxac045
• 发表时间: 2022-09-29
• 期刊: INTERNATIONAL IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Masuta, Yasuhiro;Minaga, Kosuke;Watanabe, Tomohiro
• 通讯作者: Watanabe, Tomohiro

High-fat diet aggravates experimental autoimmune pancreatitis through the activation of type I interferon signaling pathways

高脂饮食通过激活I型干扰素信号通路加重实验性自身免疫性胰腺炎

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.11.030
• 发表时间: 2022
• 期刊: Biochemical and Biophysical Research Communications
• 影响因子: 3.1
• 作者: Sekai Ikue;Minaga Kosuke;Hara Akane;Otsuka Yasuo;Kurimoto Masayuki;Omaru Naoya;Okai Natsuki;Masuta Yasuhiro;Takada Ryutaro;Yoshikawa Tomoe;Kamata Ken;Kudo Masatoshi;Watanabe Tomohiro
• 通讯作者: Watanabe Tomohiro

Disruption of the intestinal barrier exacerbates experimental autoimmune pancreatitis by promoting the translocation of <i>Staphylococcus sciuri</i> into the pancreas

肠道屏障的破坏会促进<i>松鼠葡萄球菌</i>易位至胰腺，从而加剧实验性自身免疫性胰腺炎

• DOI: 10.1093/intimm/dxac039
• 发表时间: 2022
• 期刊: International Immunology
• 影响因子: 4.4
• 作者: Yoshikawa Tomoe;Minaga Kosuke;Hara Akane;Sekai Ikue;Kurimoto Masayuki;Masuta Yasuhiro;Otsuka Yasuo;Takada Ryutaro;Kamata Ken;Park Ah-Mee;Takamura Shiki;Kudo Masatoshi;Watanabe Tomohiro
• 通讯作者: Watanabe Tomohiro