病態モデルマウスを利用したムコ多糖症発症メカニズムの解明と治療法の開発

利用疾病模型小鼠阐明粘多糖贮积症的发病机制并开发治疗方法

基本信息

批准号：
22K07927
负责人：
真嶋隆一
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Center for Child Health and Development
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

MPS IIはライソゾーム病の１つである小児希少性疾患である。原因遺伝子はイズロン酸-2-スルファターゼ(IDS)である。良く知られる特徴としてグルコサミノグリカンの全身性の蓄積や電顕による空胞形成の指摘がある。主な臨床症状は中枢神経系で認められる脳の退行、骨格異常、肝脾腫を主とする内臓性疾患などである。ヒトにおいては重症型と軽症型の2病型に分けられており、脳の退行があるものが重症型、そうでないものが軽症型と区分されている。本疾患の遺伝子変異の中で多いものはIDS遺伝子の近傍に存在する偽遺伝子IDS2との相同組換による機能欠失である。次いで点変異体の頻度が高い。生化学的にはIDS-IDS2の相同組換え体の場合には残存酵素活性は無い。一方、点変異体の場合には酵素活性が残存する場合も多く知られている。点変異の場合、具体的には活性中心、この近傍、および基質と活性中心の立体的な保持のために必要な陽性荷電基を有するアミノ酸などに変異がある場合には酵素活性値が著減する。一方、活性中心から離れ、タンパク質表面に認められる場合であって３次元的な構造変化が少ない点変異体の場合には、酵素活性が残存し、従って軽症型となる例も多い。本研究では、ヒトで重症型に区分される点変異を有する疾患モデルマウスを作出し、脳（中枢神経系）を中心に病態モデル解析を行う。その後得られた表現型の知見をもとに、研究期間後半で動物実験を中心とする治療法開発の検討を行う。

MPS II是一种罕见的儿童疾病，是溶酶体疾病之一。致病基因是iDuronic Acid-2-硫酸酯酶（IDS）。一个众所周知的特征是葡糖胺聚糖的全身积累以及由电子显微镜引起的真空岩的形成。主要的临床症状包括在中枢神经系统中观察到的脑回归，骨骼异常和主要与肝脾肿大有关的内脏疾病。在人类中，该疾病分为两种类型：严重和轻度，患有脑部消退的人很严重，而没有轻度的患者。该疾病中最常见的遗传突变是由位于IDS基因附近的假生成IDS2同源重组引起的功能缺失。接下来，点突变体更为普遍。从生化上，IDS-IDS2的同源重组没有残留酶活性。另一方面，众所周知，在点突变体的情况下，酶活性仍然存在。在点突变的情况下，具体来说，当氨基酸中有一个突变，当具有积极保留活性中心，其附近以及底物和活性中心所需的带正电荷的基团时，酶活性值会显着降低。另一方面，在与活性中心分离并在蛋白质表面发现的点突变体的情况下，几乎没有三维结构变化，则酶活性仍然存在，因此形式通常是温和的。在这项研究中，产生了一种疾病模型的小鼠，该模型在人类中被分为严重的形式，并主要在大脑中进行分析（中枢神经系统）。根据此后获得的表型发现，将审查研究期，以开发一种针对动物实验的治疗方法。