腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を起点としたがん免疫療法の開発

基于先天免疫和肿瘤内树突状细胞的癌症免疫疗法的发展

基本信息

批准号：
22K07282
负责人：
門脇則光
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

免疫賦活物質（アジュバント）を腫瘍内に投与するintratumoral immunotherapyは、腫瘍内の自然免疫・樹状細胞を活性化し、抗腫瘍T細胞反応を誘導するとともに、腫瘍巣の免疫抑制環境を打破することにより、誘導された抗腫瘍T細胞の腫瘍巣での機能を高める合理的ながん免疫療法である。腫瘍内に投与するアジュバントには、STINGアゴニスト、TLRアゴニスト、腫瘍溶解性ウイルスがある。本研究は、(1)異なるアジュバントの優劣を明らかにする、(2) intratumoral immunotherapyの中でも先行して開発が進む腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルス１型(HSV-1)を用いたウイルス療法の免疫学的作用機序を明らかにする、(3)ウイルス非投与部位の腫瘍での免疫反応を高める、という3点を目的とする。以上により、感染免疫のphysiologyを腫瘍免疫で再現するがん免疫療法の開発を推進する。これまでに、 (1)異なるアジュバントを腫瘍内に投与することにより、これらの優劣を調べる、(2) 遺伝子組換えHSV-1を用いたがんウイルス療法の免疫学的作用機序を、さまざまな遺伝子改変マウスを用いて明らかにする、という2種類の実験を行ってきた。その結果、(1)HSV-1の抗腫瘍効果はSTINGアゴニスト、TLR9アゴニストとほぼ同等であった。(2)形質細胞様樹状細胞(pDC)がTLR9を介してDNAを認識しI型インターフェロンを産生することが、全身的な抗腫瘍T細胞反応を誘導するのに重要であった。これらの結果は、HSV-1ウイルス療法の効果発現におけるpDCの重要性を示唆するものである。

瘤内免疫疗法是将免疫刺激物质（佐剂）注入肿瘤，激活肿瘤内的先天免疫细胞和树突状细胞，诱导抗肿瘤T细胞反应，并打破肿瘤巢的免疫抑制环境。合理的癌症免疫疗法，增强肿瘤病灶中诱导抗肿瘤 T 细胞的功能。瘤内施用的佐剂包括STING激动剂、TLR激动剂和溶瘤病毒。本研究旨在（1）阐明不同佐剂的优劣性，以及（2）使用溶瘤单纯疱疹病毒 1 型（HSV-1）进行病毒治疗的免疫学目的，该病毒治疗领先于其他瘤内免疫疗法。目的是阐明病毒的作用机制，以及（3）增强肿瘤中未施用病毒部位的免疫反应。通过以上内容，我们将促进用肿瘤免疫再现感染免疫的生理学的癌症免疫疗法的发展。迄今为止，我们已经（1）通过瘤内给药研究了不同佐剂的优劣性，以及（2）以各种方式研究了使用重组HSV-1的癌症病毒治疗的免疫学作用机制。使用转基因小鼠来澄清这一点。结果，（1）HSV-1的抗肿瘤作用几乎与STING激动剂和TLR9激动剂相当。 (2)浆细胞样树突状细胞(pDC)通过TLR9识别DNA并产生I型干扰素，这对于诱导全身抗肿瘤T细胞反应很重要。这些结果表明 pDC 在表达 HSV-1 病毒治疗效果中的重要性。