癌免疫療法により生じる免疫関連有害事象の発症予測マーカーの確立

建立癌症免疫治疗引起的免疫相关不良事件的预测标志物

• 批准号: 22K07256
• 负责人: 名取 穣
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Fukushima Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07256/
• 关键词: 免疫関連有害事象; irAE; HLA; バイオマーカー; 免疫チェックポイント阻害薬; 予測マーカー

ヒト白血球抗原（HLA）は免疫チェックポイント阻害薬によって生じる免疫関連有害事象（irAE）発症の作用機序に関与している可能性がある。irAEはときに命に係わるため見落とすことのできない有害事象である。したがって個々人に特有であるHLA型がirAE発症を予測するバイオマーカーになり得ると考え、統計学的に関連性を調べている。症例対照研究として、自施設の免疫チェックポイント阻害薬を投与された癌患者に研究協力を依頼した。研究同意を取得し、irAEを生じた患者を発症群、irAEを生じなかった患者をコントロール群とした。まずは発症率が高い内分泌irAE（免疫チェックポイント阻害薬を投与した約2～10%が発症）の収集が簡便であるため、内分泌irAEを中心にirAE症例の検体を収集した。並行してコントロール群の検体も収集している。両群のHLA型を、次世代シーケンサーを用いてアミノ酸配列レベルで詳細に解析した。目標100例のうち71例の解析を完了している。今後も目標の症例数まで患者協力を依頼する予定である。また、得られたHLA型を分類し2群間の検定により統計学的有意差検定を行う予定である。単一のHLA型で有意差を認めない場合は、HLAアレル型を複数個組み合わせることで特異的なハプロタイプを探索する。有意差の出たHLA型のROC曲線を描出しオッズ比を算出することで感度・特異度を最適化したirAE発症予測マーカーを確立する。他のirAEの症状についても同様に発症予測マーカーを確立していく予定である。

人类白细胞抗原（HLA）可能参与由免疫检查点抑制剂引起的免疫相关不良事件（IRAE）发育的作用机理。 IRAE是一个不利事件，有时会威胁生命，不能忽视。因此，我们认为个人独有的HLA类型可以是预测IRAE发展的生物标志物，并且我们正在研究统计相关性。作为一项病例对照研究，要求在其设施中给予免疫检查点抑制剂的癌症患者与该研究合作。接受研究同意并发达的IRAE的患者处于发病组中，未发展IRAE的患者在对照组中。首先，由于收集内分泌IRAE（大约有2-10％接受免疫检查点抑制剂的人）很容易（大约2-10％）的发病率率很高，因此我们收集了IRAE病例的标本，主要是内分泌IRAE。同时，还收集了对照组的样品。使用下一代序列器在氨基酸序列水平上详细分析了两组的HLA类型。对目标100个案例中的71个分析已经完成。我们计划继续要求患者合作，直到目标数量。此外，将对所获得的HLA类型进行分类，并通过在两组之间进行测试来进行统计学上的显着差异测试。如果单个HLA类型之间未观察到显着差异，则通过组合多种HLA等位基因类型来搜索特定的单倍型。通过绘制具有显着差异并计算优势比的HLA型ROC曲线，我们建立了一个标记物，以预测IRAE发作具有优化的灵敏度和特异性。我们计划以相同的方式建立标志物来预测其他IRAE症状的发作。

项目成果

HLA遺伝子型を用いた免疫関連有害事象のナルコレプシー発症のリスク評価

使用 HLA 基因型评估发作性睡病作为免疫相关不良事件的风险

• 发表时间: 2022
• 作者: 名取 穣