抗がん剤耐性獲得膵がん細胞における悪性形質連関の解明と治療法開発

阐明已获得抗癌药物抗性的胰腺癌细胞中恶性特征的关联并开发治疗方法

• 批准号: 22K07227
• 负责人: 堂本 貴寛
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07227/
• 关键词: 獲得耐性; 浸潤; がん幹細胞; GSK3β; 薬剤耐性; がん幹細胞性

これまで我々は、膵がんをはじめとする難治性がんに対して細胞浸潤過程とその分子調節機構をGSK3βに着目して解明してきた。そして、それらのがんで治療抵抗性に関わる幹細胞性の維持にGSK3βの活性化が関与していることを明らかにした。本研究では、膵がんの抗がん剤獲得耐性と浸潤性およびがん幹細胞性に着目し、それら悪性形質の連関をGSK3βの働きから解明するとともに、GSK3β阻害によるがん悪性連関の解除が新たな治療戦略になるかを検討する。本年度は下記の研究計画を実施した。(1)ゲムシタビン耐性獲得膵がん細胞における浸潤能とがん幹細胞形質の評価ゲムシタビン感受性膵がん細胞（BxPC-3およびMIA PaCa-2）と、培養系で樹立した複数のゲムシタビン耐性細胞株を対象にして、浸潤能とがん幹細胞形質をマトリゲル浸潤アッセイやスフェア形成試験などにより比較した。そして、耐性獲得細胞では、耐性強度に応じて細胞の浸潤性と幹細胞性が亢進していることを見出した。また、細胞外マトリクスの分解酵素やがん幹細胞マーカー分子の発現が耐性細胞で増加しており、浸潤能とがん幹細胞形質が耐性強度に連関していることが示唆された。(2)膵がん細胞同所移植モデルマウスを用いたGSK3β阻害による抗腫瘍効果の検討同所移植モデルマウスの治療実験を実施するために必要となる薬剤投与量を設定した。培養系で耐性獲得細胞にGSK3β阻害剤とゲムシタビンを処理し、これら薬剤による細胞増殖抑制効果についてイソボログラム法で評価した。各薬剤のIC50値を参考に、マウスの平均体重からGSK3β阻害剤の必要投与量を算出した。

到目前为止，我们一直专注于细胞浸润过程及其针对顽固性癌症（包括胰腺癌）的分子调整机制。他说，GSK3β的激活参与了这些癌症中与治疗性耐药性相关的干细胞特性。在这项研究中，要考虑释放抗癌性和癌症干细胞特性的抗癌药物的耐受性，从GSK3β的功能中阐明了恶性性状的采用，并且会考虑GSK3β抑制作用这是否将是一种新的治疗策略。今年，实施了以下研究计划。 （1）胰腺癌细胞的耐药性采集获得浸润和癌症干细胞性状的评估Gem Citavin敏感的胰腺癌细胞（BXPC-3和MIA PACA-2）和多种吉西替替替替替替替替替他次细胞在培养系统中建立。对于靶标，通过基质浸润测定法和纪念品形成测试比较浸润和癌症干细胞性状。它发现，在抗性细胞中，根据电阻强度增强了细胞浸润和干细胞性能。此外，有人提出，抗性细胞的细胞外基质的表达和癌症干细胞标记分子的表达正在增加，并且浸润和癌症干细胞性状与耐药强度有关。 （2）胰腺癌细胞通过使用胰腺癌细胞移植的模型小鼠进行GSK3β进行移植模型小鼠进行治疗实验所需的药物剂量。 GSK3β抑制剂和GEM Citabin在培养系统中的耐受性细胞中进行治疗，并通过细胞生长抑制作用的等质图方法评估这些药物的作用。根据小鼠的平均重量计算GSK3β抑制剂所需的剂量，指的是每种药物的IC50值。

项目成果

GSK3β integrates acquired chemoresistance, invasive capacity and tumor stemness in refractory pancreatic cancer

GSK3β在难治性胰腺癌中整合了获得性化疗耐药性、侵袭能力和肿瘤干性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Masahiro Uehara;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto

Efficacy of preclinical GSK3β and clinical CDK4/6 inhibitors against acquired chemoresistance in pancreatic cancer: preliminary observation

临床前 GSK3β 和临床 CDK4/6 抑制剂对胰腺癌获得性化疗耐药的疗效：初步观察

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Shin-ichi Horike;Francis Giles;Ludimila Cavalcante;Chiaki Takahashi;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto

GSK3βは膵がんのゲムシタビン獲得耐性に寄与する

GSK3β 有助于胰腺癌对吉西他滨的获得性耐药

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Uehara;Takahiro Domoto;Satoshi Takenaka;Dilireba Bolidong;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto;上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成
• 通讯作者: 上原将大，堂本貴寛，ディリラバ ボリドン，宮下知治，源 利成

GSK3β interconnects tumor invasion and stemness in pancreatic cancer acquiring resistance to gemcitabine

GSK3β 将胰腺癌的肿瘤侵袭和干性联系起来，获得吉西他滨耐药性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Masahiro Uehara;Osamu Takeuchi;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto

GSK3β participates in malignant properties of pancreatic cancer acquiring chemoresistance

GSK3β参与胰腺癌获得化疗耐药性的恶性特性

• 发表时间: 2022
• 作者: Takahiro Domoto;Satoshi Takenaka;Masahiro Uehara;Tatsuhiko Furukawa;Tomoharu Miyashita;Toshinari Minamoto
• 通讯作者: Toshinari Minamoto