Analysis for the regulatory mechanism of ILC2s in vascular hypertrophy

ILC2在血管肥大中的调控机制分析

• 批准号: 22K07136
• 负责人: 生谷 尚士
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K07136/
• 关键词: ２型自然リンパ球（ILC2）; 好酸球; 肺動脈肥厚; PAH; ILC2; IL-5; IL-33; Eosinophil

本研究は、指定難病である肺動脈性肺高血圧症（Pulmonary arterial hypertension: PAH）の発症を予防、阻止する技術を開発することを目的としている。PAHは重度の肺動脈肥厚が原因で発症するが、その血管病態の発生機序は不明である。研究代表者は独自に重度の肺動脈肥厚を誘導する動物モデルを開発し、２型自然リンパ球（Innate lymphoid cell: ILC2）と好酸球が血管肥厚を引き起こすことを報告している。血管肥厚はILC2のIL-5産生が起点となるもので、肥厚血管の周囲にはILC2と好酸球の集積が観察される。これまでの研究からILC2の組織間の移動が、PAHに至る重度の肺動脈肥厚に関与している可能性を見出している。このILC2の移動を制御することにより、肺動脈肥厚の抑制を目指す。これまでにILC2の移動制御にはインテグリン分子が関与することを明らかにしている。本動物モデルはInterleukin-33（IL-33）の長期間の作用により誘導されるが、IL-33はILC2に大きな影響を及ぼす。その一つに細胞表面上のインテグリン分子の発現の変化があることを新たに発見した。短期間のIL-33の作用では、定常状態と比べてインテグリン分子に大きな変化はない。しかしながら、その作用が長期に及ぶとILC2に発現する特定にインテグリン分子に変化が起こる。インテグリンは細胞の動態制御に重要な分子であり、今回変化が起こった分子の機能解析を進めた。その結果、インテグリン分子が細胞の移動を介して肺動脈肥厚に関与していることを突き止めた。本研究成果は、発症機序の解明、血管肥厚の抑制方法の開発につながるものである。

这项研究的目的是开发技术来预防和预防肺动脉高压（PAH）这一指定的难治性疾病的发生。 PAH 是由于肺动脉严重增厚而发生的，但这种血管病理学的发病机制尚不清楚。主要研究者独立开发了诱导严重肺动脉增厚的动物模型，并报道2型先天淋巴细胞（ILC2）和嗜酸性粒细胞导致血管增厚。血管增厚源于ILC2产生IL-5，并且在增厚的血管周围观察到ILC2和嗜酸性粒细胞的积累。先前的研究发现，ILC2在组织之间的运动可能与导致PAH的严重肺动脉增厚有关。通过控制 ILC2 的运动，我们的目标是抑制肺动脉增厚。到目前为止，我们已经揭示整合素分子参与ILC2迁移的调节。该动物模型是由白细胞介素33（IL-33）的长期作用诱导的，它对ILC2有深远的影响。我们新发现其中之一是细胞表面整合素分子表达的变化。与稳态条件相比，短期 IL-33 作用不会导致整合素分子发生显着变化。然而，长期影响会导致 ILC2 中表达的特定整合素分子发生变化。整合素是控制细胞动力学的重要分子，我们对发生变化的分子进行了功能分析。结果，他们发现整合素分子通过细胞迁移参与肺动脉增厚。这项研究的结果将有助于阐明发病机制并开发抑制血管增厚的方法。