TRPV6関連疾患発症の共通原理の解明

阐明TRPV6相关疾病发生背后的共同原理

基本信息

批准号：
22K06848
负责人：
鈴木喜郎
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Iwate Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

カルシウムチャネルTRPV6は上皮における一方向性のカルシウム輸送を担い、個体全体のカルシウム恒常性維持に重要な役割を果たしている。TRPV6遺伝子変異によって胎盤カルシウム輸送が障害され新生児期副甲状腺機能亢進症を発症するが、同種の変異が慢性膵炎のリスクファクターでもあることが報告された。本研究では両疾患に共通する変異体の解析を通じて発症の分子メカニズム解明を目指す。今年度は小胞体に留まることがin vitro系において見いだされたトラフィッキング変異体(loss-of-function)と、細胞内カルシウムが増加してしまうgain-of-function変異体とを同時に持つマウスを作成しその表現型を解析した。その結果、通常カルシウム食においては新生仔血中PTHの顕著な増加は見られず、ヘテロ変異体と比べてむしろPTH値の改善がみられた。このことはin vitro実験の結果を支持するが、疾患の発症メカニズムは予想よりも複雑であることが示唆された。今後、loss-of-function同士の組み合わせによる疾患発症の可能性についても検討し、その際の胎盤における詳細な形態観察を行うとともに、今回の組み合わせにおいて実際に細胞内で何が起こっているのかをin vitroの系の戻って明らかにしたい。

钙通道TRPV6负责上皮中的单向钙转运，并且在整个个体中保持钙稳态方面起着重要作用。 TRPV6突变会损害胎盘钙的运输并引起新生儿性甲状旁腺功能亢进症，但据报道，同种异体突变也是慢性胰腺炎的危险因素。这项研究旨在通过分析两种疾病共同的突变体来阐明发作的分子机制。今年，我们创建了小鼠，同时携带在体外系统中发现的流量突变体（功能丧失），该突变体在内质网中保留，并在细胞内钙中增加功能增益突变体，并分析其表型。结果，正常钙饮食中新生儿血液PTH没有显着增加，与异源剂相比，PTH水平的提高得到了改善。这支持了体外实验的结果，但表明疾病发展的机理比预期的要复杂。将来，由于功能丧失的结合，我们还将考虑疾病发展的可能性，此时我们将在胎盘中进行详细的形态观测，我们将返回体外系统以揭示此组合中细胞中实际发生的事情。