Pathophysiological mechanism for mitochondrial Na/Ca exchanger and its therapeutic application

线粒体Na/Ca交换体的病理生理机制及其治疗应用

• 批准号: 22K06658
• 负责人: 喜多 紗斗美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06658/
• 关键词: Na/Ca輸送体; ミトコンドリア; 肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は、血管内皮細胞および平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。申請者は、最近ミトコンドリアNa/Ca交換輸送体（NCLX）の全身欠損マウスを用いて得た予備的知見から、NCLXの活性を抑制することにより肺高血圧症を改善できる可能性を見出した。本研究では、血管内皮および血管平滑筋特異的なミトコンドリアCa輸送体遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリア内のCa濃度制御と血管機能の関係をin vitroおよびin vivo実験によって解析することにより、NCLXが関与する病態機序を明らかにし、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指す。令和4年度は、NCLX/MCU遺伝子改変マウスの作製に取り組み、一部マウスを除いて作製することができた。さらに、これらマウスに蛍光Caセンサーを導入したマウスを作出した。現在、この蛍光Caセンサー導入NCLX/MCU遺伝子改変マウス肺動脈より内皮および平滑筋の初代培養細胞を単離して、低酸素負荷などによるミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度変化を測定している。NCLXとMCUの発現を増減させた組み合わせにより、ミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度がどのように変化するのか、さらに低酸素などの刺激による影響について引き続き検討を行う。

肺动脉高血压（PAH）是一种顽固性疾病，由于肺动脉腔变窄而导致肺动脉狭窄并导致右心衰竭，肺动脉压的升高导致预后不良。肺动脉腔的狭窄是由血管重新建模和血管收缩引起的，这是由于血管内皮细胞和平滑肌细胞异常功能引起的，并且正在积极进行研究以抑制它们。申请人最近发现，通过对线粒体NA/CA替代的初步知识（NCLX）抑制NCLX活性来改善肺动脉高压的可能性。在这项研究中，使用线粒体Ca遗传修饰的小鼠在线粒体和体内实验中分析了CA浓度控制和血管功能之间的关系，该小鼠特定于血管内皮和血管蓬松的平滑肌揭示涉及的病理学机制，并旨在提出针对NCLX的新血管治疗策略。在第四会计年度，除某些小鼠外，它能够从事NCLX/MCU基因修饰小鼠的生产。另外，在这些小鼠中创建了带有荧光Ca传感器的小鼠。当前，通过分离内皮和平滑肌来分离这种荧光Ca传感器介绍NCLX/MCU遗传修饰的小鼠，并测量了由于低氧负荷而导致的线粒体和细胞质的变化。 NCLX和MCU的表达的组合将继续检查线粒体和细胞质中CA浓度的影响，以及刺激（例如缺氧）的影响。

项目成果

血管平滑筋NCX1を介する肺高血圧発症機序

血管平滑肌NCX1介导的肺动脉高压发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多紗斗美;田頭秀章;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏