Pathophysiological mechanism for mitochondrial Na/Ca exchanger and its therapeutic application

线粒体Na/Ca交换体的病理生理机制及其治疗应用

• 批准号: 22K06658
• 负责人: 喜多 紗斗美
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokushima Bunri University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06658/
• 关键词: Na/Ca輸送体; ミトコンドリア; 肺高血圧症

肺動脈性肺高血圧症（PAH）は、肺動脈内腔の狭小化が原因となって肺動脈圧が上昇し、右心不全に至る予後不良の難治性疾患である。肺動脈内腔の狭小化は、血管内皮細胞および平滑筋細胞の機能異常による血管リモデリングや血管過収縮などにより引き起こされるため、これらを抑制することを目的とした研究が活発に行われている。申請者は、最近ミトコンドリアNa/Ca交換輸送体（NCLX）の全身欠損マウスを用いて得た予備的知見から、NCLXの活性を抑制することにより肺高血圧症を改善できる可能性を見出した。本研究では、血管内皮および血管平滑筋特異的なミトコンドリアCa輸送体遺伝子改変マウスを用いて、ミトコンドリア内のCa濃度制御と血管機能の関係をin vitroおよびin vivo実験によって解析することにより、NCLXが関与する病態機序を明らかにし、NCLXを標的とした新規血管病治療戦略の提案を目指す。令和4年度は、NCLX/MCU遺伝子改変マウスの作製に取り組み、一部マウスを除いて作製することができた。さらに、これらマウスに蛍光Caセンサーを導入したマウスを作出した。現在、この蛍光Caセンサー導入NCLX/MCU遺伝子改変マウス肺動脈より内皮および平滑筋の初代培養細胞を単離して、低酸素負荷などによるミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度変化を測定している。NCLXとMCUの発現を増減させた組み合わせにより、ミトコンドリアおよび細胞質内のCa濃度がどのように変化するのか、さらに低酸素などの刺激による影響について引き続き検討を行う。

肺肺动脉高压（PAH）是一种顽固性疾病，预后不良，导致肺动脉腔狭窄引起的肺动脉压力增加，导致右心力衰竭。由于由于血管内皮细胞的异常功能和平滑肌细胞的异常功能而导致血管重塑和血管超收缩引起的肺动脉腔的变窄，因此正在积极进行研究，目的是抑制这些。申请人最近发现使用线粒体Na/Ca交换蛋白（NCLX）的系统缺陷小鼠获得的初步发现，发现抑制NCLX活性可以改善肺动脉高压的可能性。在这项研究中，我们旨在使用针对内皮和血管平滑肌特异的线粒体Ca转运蛋白基因改性小鼠的病理机制，并分析通过体内和体内和杂种疾病的ca浓度控制CA浓度之间的CA浓度之间的关系。在2022年，我们研究了NCLX/MCU转基因小鼠的生产，并且能够在某些小鼠的情况下产生它们。此外，还产生了将荧光Ca传感器引入这些小鼠的小鼠。当前，从NCLX/MCU的肺动脉中分离出原发性培养的内皮细胞和平滑肌细胞，该动脉在小鼠中在遗传上修饰，并测量线粒体和细胞质的变化。我们将继续研究NCLX和MCU表达的组合如何改变线粒体和细胞质CA浓度，以及刺激（例如缺氧）的影响。

项目成果

血管平滑筋NCX1を介する肺高血圧発症機序

血管平滑肌NCX1介导的肺动脉高压发病机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 喜多紗斗美;田頭秀章;岩本隆宏
• 通讯作者: 岩本隆宏