新規作用機序の抗結核薬開発を志向したスルホニウム塩型ラムノシダーゼ阻害剤の創生

锍盐型鼠李糖苷酶抑制剂的创建，旨在开发具有新作用机制的抗结核药物

• 批准号: 22K06541
• 负责人: 田辺 元三
• 金额: $ 2.16万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06541/
• 关键词: スルホニウム塩; ラムノシダーゼ阻害剤; 抗結核薬; salacinol; ガラクトシダーゼ阻害剤; サラシノール; チオ糖; 結核

これまでに、サラシアから単離されたチオ糖スルホニウム硫酸分子内塩 Salacinol およびその脱硫酸エステル体 Neosalacinol が、アカルボース、ボグリボースやミグリトールなどの医薬品に匹敵する強いα-グルコシダーゼ阻害能を示すことを明らかにしている。この研究成果は、Salacinol 型 ポリヒドロキシスルホニウム塩がα-グルコシダーゼときわめて高い親和性を示すことができることを、世界に先駆けて明らかにしたものであった。そこで、Salacinolや Neosalacinol のポリヒドロキシスルホニウム塩のD-グルコース型に相当するチオ糖部水酸基の立体化学を変更してα-グルコシダーゼ関連酵素群のラムノシダーゼ、フコシダーゼ、ガラクトシダーゼなどと親和性の高い化合物となり得るポリヒドロキシスルホニウム塩を創生討する研究に着手した。その一環として、まず、ガラクトシダーゼ阻害能もつスルホニウム塩の検討を行った。本年度は、D-ガラクトースに相当する水酸基を有するチオ糖AをD-リボースから６工程で合成した。また、A の硫黄部に Salacinol のアルジトール型側鎖を導入するために我々が開発した方法に従い D-グルコースから側鎖部となる環状硫酸エステルBを合成し、これらのカップリング反応により目的のスルホニウム塩 C を合成した。また、側鎖部の鏡像異性となる環状硫酸エステルも同時に合成し C のジアステレオマー D も合成した。さらに、C, D を脱硫酸エステル化し neosalacinol 型スルホニウム塩 E, F の合成行った。合成した化合物のガラクトシダーゼ阻害能を測定した結果、いずれのスルホニウム塩にも、ガラクトシダーゼの阻害能が認められなかったので、ガラクトシダーゼとの親和性の増強に、さらなる側鎖部の構造変換が必要であることが示唆された

迄今为止，我们发现从五层龙中分离出的硫糖硫酸锍内盐Salacinol及其脱硫酯Neosalacinol具有与阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇等药物相当的强α-葡萄糖苷酶抑制能力。该研究成果是全球首次揭示Salacinol型多羟基锍盐与α-葡萄糖苷酶具有极高的亲和力。因此，通过改变Salacinol和Neosalacinol的D-葡萄糖型多羟基锍盐对应的硫糖部分的羟基的立体化学，可以产生对α的鼠李糖苷酶、岩藻糖苷酶、半乳糖苷酶等具有高亲和力的化合物。 -葡萄糖苷酶相关酶组我们已经开始研究制造多羟基锍盐。作为这项工作的一部分，我们首先研究了具有抑制半乳糖苷酶能力的锍盐。今年，我们通过六步从D-核糖合成了硫糖A，其具有与D-半乳糖对应的羟基。此外，我们根据我们开发的将Salacinol的糖醇型侧链引入A的硫部分的方法，从D-葡萄糖合成了成为侧链部分的环状硫酸酯B，通过这些偶联反应，合成了所需的锍盐C。另外，同时合成了作为侧链的对映异构体的环状硫酸酯，还合成了C的非对映异构体D。此外，通过对C和D进行脱硫，合成了新柳霉酚型锍盐E和F。作为测量合成化合物的半乳糖苷酶抑制能力的结果，没有发现锍盐具有半乳糖苷酶抑制能力，这表明需要对侧链部分进行进一步的结构改变以增强对半乳糖苷酶的亲和力。那

项目成果

スルホニウム塩構造を基盤とするガラクトシダーゼ阻害剤の合成研究

基于锍盐结构的半乳糖苷酶抑制剂的合成研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 古部 聖也;石川 文洋;高島 克輝;田邉 元三
• 通讯作者: 田邉 元三