ライブラリー指向型イベルメクチン全合成法の確立と誘導体創製研究

伊维菌素库控全合成方法的建立及衍生物创造研究

基本信息

批准号：
22K06535
负责人：
廣瀬友靖
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

Avermectin(AVM)は、当研究所において単離された抗寄生虫・殺虫活性を示すマクロライド系天然物である。これまでにIvermectin (IVM)を含む10種以上のAVM誘導体が開発され、抗感染症薬や抗寄生虫薬、農薬として全世界で利用されている。近年、世界規模の研究と膨大な臨床データから、AVM類がSARS-CoV-2等に対する抗ウイルス活性や、抗寄生虫、抗菌、抗腫瘍活性を示すことが明らかとなった。当研究所ではこれまでに天然物を用いて1000種以上のAVM誘導体の合成を行い、独自の活性評価系を用いた創薬研究を展開してきた。その過程で各新作用の構造活性相関は、既知の抗寄生虫・殺虫活性とは異なることが判明している。一方で、AVM類の構造的複雑さから、既存薬を含めた誘導体はいずれも天然物からの半合成か生産菌の遺伝子操作によってのみ導かれている。本手法は既知の抗寄生虫・殺虫薬の開発には有効だが、母骨格の変換や官能基選択的な変換に限界があるため、新作用の構造活性相関の解明には至っていない。また、既にAVM B1aの全合成例は複数報告されているが、いずれの合成法は多段階を要した直線的な経路であり、総工程数が50工程を超えているためAVM類の全合成を基盤とした誘導化の現実的ではない。本研究ではメクチン関連化合物のライブラリー構築の基盤が可能となる、IVMの効率的全合成法の確立を検討している。その合成戦略は、IVMを最終段階でグリコシル化と分子内カップリングにより導くものとし、そのコア骨格であるアグリコンを3つのフラグメント（ビニルヨージド1、スルホン2、β-ラクトン3）に分割し、それぞれを拡散的に合成した後、ビスエポキシドを介したカスケード反応により3成分を連結する方法である。本年度はビニルヨージド1、スルホン2の合成とそれらのカップリング法の確立に成功した。

阿维菌素 (AVM) 是我们实验室分离出的一种大环内酯类天然产物，具有抗寄生虫和杀虫活性。迄今为止，已开发出包括伊维菌素（IVM）在内的10余种AVM衍生物，并在全球范围内用作抗感染药、抗寄生虫药和杀虫剂。近年来，全球研究和大量临床数据表明，AVMs具有针对SARS-CoV-2等的抗病毒活性，以及抗寄生虫、抗菌和抗肿瘤活性。我们的实验室迄今已利用天然产物合成了1000多种AVM衍生物，并利用独特的活性评价系统进行了药物发现研究。在此过程中，发现每种新功效的构效关系与已知的抗寄生虫和杀虫活性不同。另一方面，由于AVM结构的复杂性，包括现有药物在内的所有衍生物都只能通过天然产物的半合成或对生产细菌的基因操作来衍生。尽管该方法对于开发已知的抗寄生虫和杀虫药物是有效的，但由于母体骨架转化和官能团选择性转化的限制，尚未能够阐明新作用的构效关系。此外，虽然已经报道了几个AVM B1a全合成的例子，但它们都是需要多个步骤的线性路线，并且总步骤数超过50，因此AVM的全合成推导是不现实的。基于在本研究中，我们正在研究建立一种有效的IVM全合成方法，这将成为构建mectin相关化合物库的基础。合成策略是最后一步通过糖基化和分子内偶联衍生出IVM，其核心骨架糖苷配基被分成三个片段（乙烯基碘1、砜2和β-内酯3），每个片段经过扩散后合成时，三种组分通过双环氧化物通过级联反应连接。今年，我们成功合成了碘乙烯1和砜2，并建立了它们的偶联方法。