過剰な遠隔恐怖記憶の形成に関わる脳内機構の解明

阐明参与过度遥远恐惧记忆形成的大脑机制

• 批准号: 22K06444
• 负责人: 井上 蘭
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06444/
• 关键词: 遠隔恐怖記憶; 扁桃体; 記憶痕跡細胞; グルココルチコイド受容体

トラウマ体験時の音や匂いなどの感覚刺激は恐怖と結びつきやすく、後に恐怖反応を惹起する手がかりとなる。このような手がかり依存性の記憶が一ヶ月以上持続するものは遠隔記憶と呼ばれ、過剰な遠隔恐怖記憶は心的外傷後ストレス障害（PTSD）の病態形成に深く関わると考えられている。しかしながら、PTSDの原因となる過剰な遠隔恐怖記憶を引き起こす脳内機構はほとんど不明である。これまで我々はグルココルチコイド受容体(GR)を扁桃体外側核（LA）選択的に欠損させたマウス(LAGRKO)において、音依存的恐怖条件付け28日後の遠隔恐怖記憶がコントロールマウス(Floxed GR)に比べ有意に増強されることを見出した。また、Floxed GRマウスに比べLAGRKOマウスでは遠隔恐怖記憶の想起を担う記憶痕跡細胞が恐怖条件付け時に内側前頭前野（mPFC）で有意に多く形成され、逆に聴覚皮質（AC）では少なく形成されることを明らかにした。今年度では、LAGRKO マウスで認められた記憶痕跡細胞の変化と過剰な遠隔恐怖記憶との因果関係を明らかにするため、記憶痕跡細胞の活動抑制を可能とするアデノ随伴ウィルスAAV-c-fos-rtTAとAAV-TRE-hM4D-mcherryをLAGRKOマウスとFloxed GRマウスのmPFCあるいはACに注入し、2カ月後に音依存的恐怖条件付け解析を行った。その結果、LAGRKO マウスのACにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が増強し、逆にmPFCにおける記憶痕跡細胞の神経活動を抑制すると遠隔恐怖記憶が低下した。一方、Floxed GRマウスでは、記憶痕跡細胞の神経活動を抑制しても遠隔恐怖記憶に影響を与えなかった。これらの結果から、ACとmPFCにおける記憶痕跡細胞の変化が過剰な遠隔恐怖記憶の原因の一つであることが示唆された。

在创伤经历期间的声音和气味之类的感觉刺激可能与恐惧有关，并且可以用作以后引起恐惧反应的线索。持续一个多月的CU依赖性记忆称为远程记忆，过度远程恐惧记忆被认为与创伤后应激障碍（PTSD）的发病机理深深涉及。但是，导致过度远程恐惧记忆引起PTSD的大脑机制在很大程度上是未知的。到目前为止，我们已经发现，在有选择地缺乏糖皮质激素受体（GR）的小鼠（LaGrko）中，远处的恐惧记忆显着增强，而与对照小鼠相比（Floxed GR）。此外，据透露，在拉格科小鼠中，导致远程恐惧记忆的记忆细胞在恐惧调节过程中内侧前额叶皮层（MPFC）中形成得更多的记忆细胞，相反，在听觉皮层（AC）中较少。 In this fiscal year, in order to clarify the causal relationship between memory trace cell changes observed in LAGRKO mice and excessive remote fear memories, adeno-associated viruses AAV-c-fos-rtTA and AAV-TRE-hM4D-mcherry, which enable suppression of memory trace cell activity, were injected into mPFCs or ACs of LAGRKO mice and Floxed GR mice, and sound-dependent fear conditioning分析在两个月后进行。结果，抑制拉格科小鼠AC中记忆痕迹细胞的神经活性增强了远程恐惧记忆，相反，抑制MPFC中记忆痕迹细胞的神经活性导致远程恐惧记忆减少。另一方面，在Floxed GR小鼠中，抑制记忆痕迹细胞的神经活动不会影响远程恐惧记忆。这些结果表明，AC和MPFC中记忆痕迹细胞的变化是过度远程恐惧记忆的原因之一。