胎盤特異的に発現する増殖因子シグナル調節タンパク質による胎盤の発達や機能の制御

通过胎盘中特异表达的生长因子信号调节蛋白控制胎盘发育和功能

基本信息

批准号：
22K06039
负责人：
福嶋俊明
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Institute of Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K06039/
关键词：
胎盤細胞増殖細胞死 NRK シグナル伝達 PHLDA2 体外受精

项目摘要

Nik-related kinase（NRK）は哺乳類細胞の増殖を抑制し、細胞死を促進する。また、生体内では胎盤に特異的に発現して胎盤の過形成を抑制し、分娩を促す役割も果たす。本研究では、NRKやその関連タンパク質の細胞内機能を詳細に解明し、NRKを介した胎盤の発達や機能制御の分子機構を明らかにすることを目指している。本年度は、まず、NRKが細胞増殖を抑制する分子機構を解析した。NRKのCNHドメインの塩基性配列が哺乳類の祖先で新たに獲得され、この配列を介してNRKは細胞膜と相互作用することがわかった。さらに、細胞膜付近に局在化したNRKはCK2-PTEN-AKT経路を介して増殖因子シグナルであるAKTシグナルを抑制することがわかった。次に、NRKが細胞死を促進する分子機構を解析した。アポトーシスが起こる際にNRKがカスパーゼによって限定分解を受け、これにより生じたCNHドメインを含む断片がアポトーシスの進行を促進することを確認した。さらに、この作用にはCNHドメインの塩基性配列が必須であった。また、アポトーシス誘導時にCNHドメインと結合する細胞膜タンパク質を複数同定することに成功し、その一部はアポトーシスへの関与が知られていた。NRK欠損がマウスの胎盤や胎仔の発達に及ぼす影響については、これまでC57BL/6系統で調べてきた。しかし、胎盤の発達異常が胎仔に及ぼす影響を調べるためには「胎盤/胎仔の重量比」がより小さい129系統の方がモデルとして適していると考えた。そのために、NRK欠損マウスを129系統マウスと掛けあわせ、コンジェニックマウスの作製を進めた。NRK欠損により分娩誘発が阻害されるしくみを解明するために東京医科歯科大学金井教授らと共同研究を行い、NRKは妊娠を維持して分娩を抑制する胎盤性ラクトゲンなどのホルモン産生を弱める働きがあることを明らかにした。

Nik 相关激酶 (NRK) 抑制哺乳动物细胞的增殖并促进细胞死亡。而且在体内，它在胎盘中特异表达，抑制胎盘增生，发挥促产作用。本研究旨在详细阐明NRK及其相关蛋白的细胞内功能，阐明NRK介导的胎盘发育和功能控制的分子机制。今年，我们首先分析了NRK抑制细胞增殖的分子机制。 NRK的CNH结构域的基本序列是在哺乳动物祖先中新获得的，并且发现NRK通过该序列与细胞膜相互作用。此外，还发现位于细胞膜附近的 NRK 通过 CK2-PTEN-AKT 途径抑制 AKT 信号（一种生长因子信号）。接下来我们分析了NRK促进细胞死亡的分子机制。我们证实，NRK 在细胞凋亡过程中经历了半胱天冬酶的有限降解，并且由此产生的包含 CNH 结构域的片段促进了细胞凋亡的进展。此外，CNH 结构域的基本序列对于这种效果至关重要。我们还成功鉴定了在细胞凋亡诱导过程中与 CNH 结构域结合的多种细胞膜蛋白，其中一些已知与细胞凋亡有关。使用 C57BL/6 品系研究了 NRK 缺乏对小鼠胎盘和胎儿发育的影响。然而，为了研究胎盘发育异常对胎儿的影响，我们认为“胎盘/胎儿重量比”较小的129品系更适合作为模型。为此，他们将 NRK 缺陷小鼠与 129 品系小鼠杂交，培育出同源小鼠。为了阐明NRK缺乏抑制引产的机制，我们与东京医科齿科大学金井教授进行了联合研究，发现NRK具有削弱催乳素等胎盘激素产生的能力，怀孕和抑制分娩揭示了一些东西。