グルタミノリシスを標的とする抗腫瘍化合物の探索と化学生物学的な作用機序解明

寻找针对谷氨酰胺分解的抗肿瘤化合物并阐明其化学生物学作用机制

• 批准号: 22K05341
• 负责人: 竹内 倫文
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Microbial Chemistry Research Foundation
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K05341/
• 关键词: エネルギー代謝; 化学生物学; 天然物; 放線菌; 阻害剤; 作用機序解析; 生理活性物質の探索; 構造最適化

がんは，様々な遺伝子変異の蓄積によって解糖系やグルタミン代謝などのエネルギー代謝経路を変化させて生存・増殖を有利にする．したがって，がんの代謝を阻害する化合物は，がん特有の代謝経路を利用した抗がん剤の候補として期待される．本研究ではグルタミン代謝補償試験を用い，グルタミンの代謝に影響を与えうる化合物を放線菌の培養液から探索した．グルタミン代謝補償試験はグルタミンまたはジメチルケトグルタル酸 (DMKG) を含む培地で培養した細胞に対する薬剤感受性を評価するものである．グルタミンはケトグルタル酸 (KG) に代謝されクエン酸回路に導入される．DMKG は KG に代謝されグルタミン代謝を補償する．したがって，前者の培地選択的に毒性を示す化合物はグルタミン代謝に影響を及ぼすことが期待される．本探索から得られた放線菌の培養液を，グルタミン代謝補償活性を指標に各種クロマトグラフィーで精製し，新規アシルジペプチドmicromonosporamide Aを得た．Micromonosporamide Aの誘導体を合成するに当たり，効率的なβヒドロキシαアミノ酸の合成法を探索した．その結果，高立体選択的 (ee >98%, dr 99:1) で高収率 (95%) なダイレクト型触媒的不斉アルドール反応を見出すことができた．

癌症通过各种基因突变的积累改变糖酵解和谷氨酰胺代谢等能量代谢途径，使它们在生存和增殖方面具有优势。因此，抑制癌症代谢的化合物有望成为利用癌症特异性代谢途径的抗癌药物的候选者。在本研究中，我们使用谷氨酰胺代谢补偿试验来寻找可以影响放线菌培养液中谷氨酰胺代谢的化合物。谷氨酰胺代谢补偿试验评估在含有谷氨酰胺或二甲基酮戊二酸 (DMKG) 的培养基中培养的细胞的药物敏感性。谷氨酰胺代谢为酮戊二酸 (KG) 并引入柠檬酸循环。 DMKG 代谢为 KG 并补偿谷氨酰胺代谢。因此，前一种化合物对培养基具有选择性毒性，预计会影响谷氨酰胺代谢。本次探索得到的放线菌培养液，以谷氨酰胺代谢补偿活性为指标，采用多种层析方法进行纯化，得到新型酰基二肽小单孢酰胺A。在合成小单孢酰胺A衍生物时，我们寻找一种有效的合成β-羟基α-氨基酸的方法。结果，我们发现了一种具有高立体选择性（ee > 98%，dr 99:1）和高产率（95%）的直接催化不对称羟醛反应。

项目成果

微生物化学研究所

微生物化学实验室