軸索ガイダンス分子ドラキシンの神経回路形成機能とそのシグナル機構解明

阐明轴突引导分子draxin的神经回路形成功能及其信号机制

基本信息

批准号：
23220010
负责人：
田中英明
金额：
$ 68.31万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011-05-31 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-23220010/
关键词：
発生・分化シグナル伝達神経科学脳・神経プロテオーム

项目摘要

我々は、draxinと名付けた軸索ガイダンス分子を発見した。Draxin遺伝子欠損マウスでは、脳梁など前脳の交連神経が欠失し、海馬の細胞死による萎縮が生じる、など中枢神経系に重篤な異常が生じる。これまでに１）海馬の神経細胞死と２）視床－皮質回路形成異常について主に解析した。海馬歯状回において、draxinが生後直後そして成体においても顆粒細胞プロジェニタに対して神経栄養因子として機能し、その生存に寄与していることが明らかになった。Draxinに結合する受容体分子としてUnc5ファミリー、DCC、Neogeninなどを見出しており、海馬歯状回におけるこれらの分子の発現解析を行ったところ、神経新生の場であるsub-granular zoneにおいてNeogeninとDCCが発現していた。DCCとNeogeninが、draxinをリガンドとするdependence receptorとして機能する可能性が示唆された。一方、draxin遺伝子欠損マウスに観察される視床－皮質投射異常におけるdraxinの役割を解析するために、サブプレート神経を含む大脳新皮質に発現するdraxinの機能を調べるために、pCAGGSプロモーター下にloxpを両端に持つβ-geoとさらに下流にdraxin-IRES-eGFPを持つトランスジェニックマウスを作成した。draxin-/-との交配により得られるTG－draxin-/-マウスとEmx1-Creマウスを交配させ、draxin遺伝子欠損マウスにおいて大脳新皮質特異的にdraxinの発現を誘導した。その結果、多くの視床皮質軸索が大脳新皮質に向かって投射する事が分かった。この結果から、サブプレートを含む大脳新皮質に発現するdraxinの視床ー皮質投射回路形成における重要性が示唆された。

我们发现了一种轴突引导分子，我们将其命名为draxin。 Draxin基因缺陷小鼠的中枢神经系统出现严重异常，包括胼胝体等前脑连合神经丧失，以及海马体细胞死亡导致的萎缩。到目前为止，我们主要分析了1）海马神经元死亡和2）丘脑皮质回路畸形。研究表明，draxin 在出生后和成年后立即作为海马齿状回颗粒细胞祖细胞的神经营养因子发挥作用，有助于其生存。我们发现了 Unc5 家族、DCC 和 Neogenin 作为与 Draxin 结合的受体分子，当我们分析这些分子在海马齿状回中的表达时，我们发现 Neogenin 和 DCC 存在于颗粒下区，这是神经发生发生的部位。有人认为DCC和Neogenin可能作为依赖受体发挥作用，而draxin作为配体。另一方面，为了分析draxin在draxin基因缺陷小鼠中观察到的异常丘脑皮质投射中的作用，在pCAGGS启动子下生成loxp以研究draxin在大脑新皮质（包括板下神经元）中表达的功能我们创建了一种转基因小鼠，其两端带有 β-geo，下游带有 draxin-IRES-eGFP。我们将 Emx1-Cre 小鼠与 draxin-/- 杂交获得的 TG-draxin-/- 小鼠进行杂交，并在 draxin 基因缺陷小鼠的大脑新皮质中特异性诱导 draxin 的表达。结果发现，许多丘脑皮质轴突伸向大脑新皮质。这些结果表明了draxin在丘脑皮质投射回路形成中的重要性，draxin在大脑新皮质（包括亚板）中表达。