Elucidation of the mechanism of action of Siglec-15 antibody drugs in the treatment of secondary osteoporosis during growth and development

阐明Siglec-15抗体药物治疗生长发育期继发性骨质疏松症的作用机制

基本信息

批准号：
22K10282
负责人：
中村美どり
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Matsumoto Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K10282/
关键词：
破骨細胞骨芽細胞骨代謝カップリング Siglec-15 続発性骨粗鬆症 RANKL OPG PTH 骨吸収骨形成

项目摘要

骨組織は、吸収と形成による代謝共役が行われている動的器官である。骨吸収と骨形成の量は、小児のような成長期においては、骨形成が骨吸収活性を凌駕するが、古い骨は新しい骨に改造（リモデリング）される。慢性疾患の小児は、治療に使用される薬剤（グルココルチコイド等）により、骨強度の低下が惹起される。本研究では、小児および青年の続発性骨粗鬆症に対して、骨吸収を抑制しながら骨形成を促進する新しい治療薬を開発することを目的として、破骨細胞への分化と機能を促進する免疫受容体であるSiglec-15の作用メカニズムを解析する。Siglec-15は、破骨細胞に強く発現し、骨芽細胞には発現が認められないにも拘らず、その中和抗体は骨芽細胞分化を強く促進する。我々は、Siglec-15中和抗体の効果について骨粗鬆症モデル動物を用いて検討した。まず、Siglec-15抗体を正常マウスおよび骨粗鬆症を呈するオステオプロテゲリン（OPG）遺伝子欠損マウスに毎週1回投与した。30日目の骨組織を観察したところ、正常マウスにおける骨量増加作用およびOPG欠損マウスにおける骨粗鬆化の改善傾向が認められた。さらに、骨粗鬆症モデルラット（OVX）を用いて、Siglec-15中和抗体の効果について検討した。副甲状腺ホルモン（PTH）による治療後のフォローアップ薬としてのSiglec-15中和抗体（32A1）の有効性をアレンドロネート（ALN）の有効性と比較した。骨代謝回転に対する PTH の有益な効果は、治療中止から 8 週間後に消失した。Siglec-15中和抗体を4週間に1回、8週間投与すると、PTHからSiglec-15中和抗体に治療を切り替えた際の骨吸収と骨形成は抑制され、BMDと骨強度を維持した。以上の実験結果から、骨粗鬆症モデル動物において、抗 Siglec-15 抗体の効果が有用であることが明らかとなった。

骨组织是一种动态器官，在其中通过吸收和形成进行代谢。在儿童的生长期，吸收骨骼和骨形成的骨骼量超过了骨吸收活性，但旧骨骼被重塑成新骨头（重塑）。胖乎乎的儿童是由用于治疗的药物（例如糖皮质激素）引起的，以降低骨骼强度。在这项研究中，促进骨质疗法的免疫力促进了促进骨骼形成的新处理，同时抑制了骨骼的吸收，同时抑制了儿童和年轻人的骨骼吸收。 SIGLEC-15在整骨细胞中强烈表达，尽管未识别体细胞，但中值抗体仍强烈促进成骨细胞细胞的分化。我们使用骨质疏松症模型动物检查了Siglec-15中性抗体的影响。首先，SIGLEC-15抗体每周一次对正常小鼠的小鼠和骨蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白酶（OPG）基因缺陷小鼠进行一次施用。在第30天观察骨组织表明，正常小鼠的骨体积增加，并且在OPG缺陷型小鼠中骨骼体积增加。此外，使用骨质疏松模型大鼠（OVX），检查了Siglec-15中和抗体的作用。 SIGLEC-15中性抗体（32a1）作为亚con链激素（PTH）在治疗后的后续药物的有效性与ALN的有效性进行了比较。取消治疗后八周，PTH对骨骼替代旋转的有益作用消失了。当SIGLEC-15中和抗体每四周一次施用一次时，抑制了从PTH转换为Siglec-15中性抗体时的骨骼吸收和骨骼形状，以保持BMD和骨骼强度。上述实验结果表明，抗Siglec-15抗体的作用在骨质疏松症模型动物中很有用。