A study of drug repurposing of oncolytic virus for idiopathic pulmonary fibrosis

溶瘤病毒治疗特发性肺纤维化的药物再利用研究

基本信息

批准号：
21K19483
负责人：
櫻井文教
金额：
$ 4.08万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究の目的は、抗癌剤として臨床開発中の腫瘍溶解性ウイルス製剤（癌細胞特異的に感染して癌細胞を死滅させるウイルス）であるレオウイルスを、指定難病である特発性肺線維症の治療薬として開発することである。本年度はブレオマイシン誘導性の肺線維化モデルマウスにレオウイルスを静脈内投与し、脱線維化効果を検討した。その結果、肺線維化マウスにおいてalpah-smooth muscle actinや1型コラーゲンなどの線維化マーカーの低下傾向は観察されたものの、統計的な有意差は得られなかった。これは、レオウイルスの肺への集積性が低いためであると考えられた。なお、マウスに対する顕著な毒性は観察されなかった。次に、TGF-b処理により活性化させたヒト皮膚由来線維芽細胞やヒト肝星細胞株を用いて、レオウイルスならびに二本鎖RNAの脱線維化効果を評価した。その結果、レオウイルスおよび二本鎖RNAにより線維化マーカーの発現低下が観察された。さらにRNA-seqにより、レオウイルス作用後の遺伝子発現変動を網羅的に解析した。また、種々の細胞側因子をsiRNAを用いてノックダウンした細胞、もしくはノックアウトマウス由来初代培養細胞を用いて検討したところ、細胞種、レオウイルス、二本鎖RNAの違いによって脱線維化効果誘導メカニズムが異なる可能性が示された。さらに脱線維化効果に1型インターフェロンなどのサイトカインが関与しないことを示唆するデータを得た。

该研究的目的是利用呼肠孤病毒这种目前正在临床开发的溶瘤病毒制剂（一种特异性感染并杀死癌细胞的病毒）作为抗癌药物，用于治疗特发性肺纤维化这一疑难杂症。目标是将其发展为.今年，我们对博莱霉素诱导的肺纤维化模型小鼠静脉注射呼肠孤病毒，并检查其除颤效果。结果，虽然观察到肺纤维化小鼠的纤维化标志物如α-平滑肌肌动蛋白和1型胶原蛋白有减少的趋势，但没有观察到统计学上的显着差异。这被认为是由于肺部呼肠孤病毒积累量低所致。请注意，没有观察到对小鼠的显着毒性。接下来，我们使用经 TGF-b 处理激活的人皮肤成纤维细胞和人肝星状细胞系评估了呼肠孤病毒和双链 RNA 的除颤效果。结果，由于呼肠孤病毒和双链RNA，观察到纤维化标志物的表达降低。此外，我们使用 RNA-seq 全面分析了呼肠孤病毒作用后的基因表达变化。此外，当我们使用siRNA敲低各种细胞侧因子的细胞或来自敲除小鼠的原代培养细胞进行研究时，我们发现诱导去纤维化效果的机制是由细胞类型、呼肠孤病毒和病毒的差异决定的。结果显示，有可能是双链RNA。此外，我们获得的数据表明 1 型干扰素等细胞因子不参与去纤维化作用。

项目成果

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Pre-treatment of oncolytic reovirus improves tumor accumulation and intratumoral distribution of PEG-liposomes

DOI：
10.1016/j.jconrel.2022.12.050
发表时间：
2023-01-03
期刊：
JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
影响因子：
10.8
作者：
Eguchi，Maho;Hirata，Seiya;Sakurai，Fuminori
通讯作者：
Sakurai，Fuminori

Involvement of IPS-1-dependent signaling in reovirus-induced tumor infiltration of CD8+ cells

IPS-1依赖性信号传导参与呼肠孤病毒诱导的CD8细胞肿瘤浸润

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Maho Eguchi;Masashi Tachibana;Kouji Kobiyama;Ken J. Ishii;Shizuo Akira;Hiroyuki Mizuguchi;Fuminori Sakurai
通讯作者：
Fuminori Sakurai

Reovirus-mediated anti-fibrotic effects: functional restoration of hepatic stellate cells following reovirus treatment

呼肠孤病毒介导的抗纤维化作用：呼肠孤病毒治疗后肝星状细胞的功能恢复