Analysis of tumor-induced lymphangiogenesis

肿瘤诱导的淋巴管生成分析

基本信息

批准号：
21K19357
负责人：
昆俊亮
金额：
$ 3.99万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-07-09 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性化したがん細胞は血行性もしくはリンパ行性に転移し、遠隔臓器に生着することが癌の主たる死因である。がん細胞の血行性転移に関する知見は蓄積してきたが、リンパ行性転移の実態は不明な点が多い。そこで本研究では、我々の研究グループで作出したリンパ指行性に転移するde novo発がんマウスを用いて、がん細胞のリンパ行性転移機構の解明に取り組んだ。まず、小腸のリンパ管構造である乳糜管の様子を観察したところ、腫瘍の進展に伴って、経時的に乳糜管が退行することを明らかにした。続いて、オイルレッドを用いて、腫瘍部位における乳糜管の機能を検討した結果、正常部に比べて腫瘍部でオイルレッドの吸収率が顕著に低下していたことから、機能的なリンパネットワークが消失することが示唆された。そこで、腫瘍発生部位におけるリンパ管内皮細胞の性状の変化を評価するため、空間的遺伝子発現解析を実施した。その結果、内皮-間葉転換(EndMT;Endothelial-to-Mesenchymal Transition)のマーカー分子が腫瘍部で著増することを見出した。そこで、EndMTマーカーであるTransgelinの免疫染色を行った結果、がん細胞に近接するリンパ管内皮細胞でTransgelinの発現増加が認められた。これらの結果より、がん細胞はリンパ管内皮細胞にEndMTを誘導することによりリンパ管構造を脆弱化し、リンパ管内に侵襲することが示唆された。

癌症死亡的主要原因是恶性癌细胞通过血液循环或淋巴循环转移并植入远处器官。尽管有关癌细胞血行转移的知识已经积累，但淋巴转移的实际状态仍存在许多未知数。因此，在本研究中，我们利用本研究组培育的淋巴转移的新生癌小鼠，致力于阐明癌细胞淋巴转移的机制。首先，他们观察了乳糜管，这是小肠中的淋巴结构，发现乳糜管随着肿瘤的进展而退化。接下来，我们用油红检查肿瘤部位乳糜管的功能，发现肿瘤区域油红的吸收率明显低于正常区域，提示不存在功能性淋巴网络有人建议它会消失。因此，我们进行了空间基因表达分析，以评估肿瘤起始位点淋巴内皮细胞特性的变化。结果，我们发现肿瘤区域内皮间质转化（EndMT）的标记分子显着增加。因此，作为EndMT标记物Transgelin的免疫染色的结果，在与癌细胞相邻的淋巴内皮细胞中观察到Transgelin的表达增加。这些结果表明癌细胞通过诱导淋巴内皮细胞中的EndMT来削弱淋巴结构并侵入淋巴管。