生体模倣型双性イオンポリマー修飾による生理活性生体高分子のDDS展開

通过仿生两性离子聚合物改性 DDS 开发生物活性生物聚合物

基本信息

  • 批准号:
    22J01272
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 3.33万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2022-04-22 至 2025-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

生体模倣型双性イオンポリマーに着目したバイオ医薬品(治療用タンパク質・DNAアプタマー)の送達システムの構築に従事した。免疫原性が指摘されるPEG修飾の代替を目指し、双性イオンポリマー修飾の1)分子量と血中滞留時間の相関、2)双性イオン構造と体内動態の相関を解明する試みである。今年度は、新たに設計したCTAを用いてpoly(2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine) (PMPC)をRAFT重合で合成し、その末端修飾および側鎖修飾を行うことで、DNAアプタマーが1個~5個修飾された複合体の作製が可能となった。同様に、PMPCのホスホリルコリン構造を変更した、スルホベタイン構造のpoly(sulfo betaine)(PSB)およびカルボキシベタイン構造のpoly(carboxy betaine)(PCB)についても複合体を作製した。異なる分子量の双性イオンポリマーを修飾した結果、複合体の血中滞留時間の延長が観測された。これは分子量の増大による腎排泄の抑制に起因すると考えられる。また、DNAアプタマーの修飾個数を変えた複合体を用いて、血中滞留性および目的組織 (肝臓)への送達効率を評価した結果、DNAアプタマー3価修飾ポリマーは、DNAアプタマー単体および1価修飾ポリマーと比較して肝臓への集積率が高くなることが示唆された。肝臓への集積率が向上したことで、3価修飾ポリマーはより低投与量で、アゴニスト活性の指標の一つであるリン酸化ERKシグナルを観察することができた。したがって本研究では、双性イオンポリマー修飾および多価修飾を施すことでDNAアプタマーの体内動態を改善できることが示唆された。
从事以仿生两性离子聚合物为重点的生物制药(治疗性蛋白质和DNA适体)递送系统的构建。旨在取代已被证明具有免疫原性的 PEG 修饰,试图阐明 1) 分子量与血液停留时间之间的相关性,以及 2) 两性离子聚合物修饰的两性离子结构与药代动力学之间的相关性。今年,我们使用新设计的CTA通过RAFT聚合合成了聚(2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱)(PMPC),并进行末端和侧链修饰以修饰1至5个分子的DNA适体,现在已经可以创建。复合复合体。类似地,还使用具有磺基甜菜碱结构的聚磺基甜菜碱(PSB)和具有羧基甜菜碱结构的聚羧基甜菜碱(PCB)来创建复合物,其具有修饰的PMPC的磷酸胆碱结构。由于对不同分子量的两性离子聚合物进行改性,观察到缀合物在血液中的停留时间增加。这被认为是由于分子量增加而抑制肾脏排泄。此外,通过使用具有不同数量的修饰DNA适体的复合物评估血液保留特性和向靶组织(肝脏)的递送效率,我们发现三价修饰DNA适体聚合物不同于单独的DNA适体和单价修饰聚合物。表明在肝脏中的蓄积率高于聚合物。通过提高肝脏中的积累率,可以在较低剂量的三价修饰聚合物下观察到磷酸化的ERK信号,这是激动剂活性的指标之一。因此,本研究表明,两性离子聚合物修饰和多价修饰可以改善DNA适体的药代动力学。

项目成果

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专利数量(0)
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    永井薫子;藤ヶ谷剛彦
  • 通讯作者:
    藤ヶ谷剛彦
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    永井 薫子;中村賢拓;`湯田坂 雅子;白木 智丈;藤ヶ谷 剛彦;Tomohiro Shiraki
  • 通讯作者:
    Tomohiro Shiraki
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  • 通讯作者:
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  • 通讯作者:
    永井 薫子

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    $ 3.33万
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