オーファンG蛋白質共役型受容体が仲介する概日時計中枢神経系の光環境適応メカニズム

孤儿G蛋白偶联受体介导的生物钟中枢神经系统光环境适应机制

• 批准号: 18J23207
• 负责人: 後藤 馨
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J23207/
• 关键词: GPCR; 概日時計

地球上の生物は体内時計機能を持ち、周囲の明暗環境に生理機能を同調させる。近年、昼夜交代労働や人工照明下での不規則な生活習慣による体内時計の乱れが不眠症や精神 疾患、高血圧症などの疾病の発症につながることが指摘されている。私は、このような背景の中、生体内において細胞間情報伝達に重要な役割をもつGタンパク質共役受容体(GPCR)に着目し、機能未定のオーファンGPCRを対象とした探索研究を事前に行った結果、体内時計の中枢である視交叉上核(SCN)において光位相調節に関わる新規のオーファン受容体GPRLを同定した。そこで本研究では、SCNにおいてGPRLが仲介する光情報と時計遺伝子の情報統合プロセスを明らかにすることを計画し、次の成果を得た。まず、位相後退を引き起こす主観的夜の前半の光刺激をマウスに与えた際、GPRL欠損マウスは野生型マウスと比較して位相応答が極度に弱いこと、そして、同じく主観的夜の前半に光刺激をマウスに与えると、GPRL欠損SCN内では野生型と比較して光応答遺伝子c-Fosの発現誘導が弱まることを確認した。さらに、位相後退とは反対の位相前進を引き起こす主観的夜の後半の光刺激をマウスに与えた際の応答性を評価した結果、GPRL欠損マウスは野生型マウスと比較して位相応答が減弱せず、GPRL欠損SCN内におけるc-Fosの発現誘導も野生型と比較して低下は見られないことを明らかにした。このことから、GPRLが光刺激による位相変動機構の時刻依存性に寄与している可能性が示唆された。

地球上の生物は体内時計機能を持ち、周囲の明暗環境に生理機能を同調させる。近年来，有人指出，白天和黑夜的生活方式不规则的生活方式以及人工照明下的不规则生活方式，诸如失眠，精神疾病和高血压之类的疾病，导致失眠，精神疾病和诸如疾病的发展高血压。在这样的背景下，我关注G蛋白CO -Controller（GPCR），该蛋白质在传输生物体中的细胞间信息中起着重要作用，并事先探索了对未定的东方GPCR的研究。 new or fan receptor GPRL involved in optical phases was identified at the nucleus (SCN), which is the center of the body clock.因此，在这项研究中，我们计划阐明SCN中GPRL和时钟基因信息的信息整合过程，并获得以下结果。首先，当在主观夜晚的上半部分给予小鼠时，与野生小鼠相比，GPRL缺乏的鼠标的相位反应极为弱，并且在主观夜晚的上半场也很轻。已经证实，与野生型相比，在GPRL缺乏的SCN中，光反应基因C-FOS的诱导被削弱了。此外，由于评估对小鼠的响应的主观相刺激，这会导致对相位的反应，因此与野生小鼠相比，GPRL缺陷小鼠的相位响应降低。与野生型相比，GPRL缺乏SCN中的FOS没有看到。这表明GPRL可能导致了由于光刺激而导致的相位转换运动的时间依赖性。