ニッチ細胞のｍＴＯＲＣ１シグナルを標的とした造血器腫瘍治療法開発のための基礎研究

开发针对微环境细胞中 mTORC1 信号的造血肿瘤疗法的基础研究

基本信息

批准号：
18J22107
负责人：
深澤和也
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Gifu Pharmaceutical University (2020)Kanazawa University (2018-2019)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J22107/
关键词：
急性骨髄性白血病　(AML)骨芽細胞 mTORC1 急性骨髄性白血病 (AML)

项目摘要

Mechanistic target of rapamycin (mTOR)は、セリン/スレオニンキナーゼであり、哺乳類では mTORC1 と mTORC2の2 種類の独立したシグナル複合体を形成する。Tuberous sclerosis 1 (TSC1)/TSC2 は、mTORC1 抑制因子である。これまで「骨芽細胞のmTORC1が活性化したマウス (Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウス)」の造血系解析や急性骨髄性白血病(AML)発症時の病態解析を行ってきた。その結果、骨芽細胞におけるmTORC1が造血系を大きく制御し、また、AMLの進行を促進することが明らかになった。Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスにおいて、AMLの進行がどのようなメカニズムで制御されているのかを解明するために、ニッチ細胞のmTORC1下流で変動する因子を探索した。その結果、IL-6のmRNAレベルが有意に増加していることが観察された。さらに、AML幹細胞におけるリン酸化Stat3 (IL-6シグナルの活性の指標)の発現レベルの有意な増加が認められた。さらに、IL-6受容体ノックダウンAML細胞をCol1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスに移植したところ、Col1a1-Cre;Tsc1fl/flマウスで認められた生存期間の短縮は顕著に抑制されることが明らかとなった。以上の結果より、骨芽細胞のmTORC1はIL-6シグナルを介して、AML幹細胞の機能を制御していることが示唆された。「骨芽細胞のmTORC1が不活性化したマウス (Col1a1-Cre;Raptorfl/flマウス)」を作製し、AML発症時の病態解析を行った結果、AMLの進展に関して抑制傾向が認められた。これらのことから、骨芽細胞のmTORC1がAMLの新規治療標的として有望な因子であることが示唆される。

雷帕霉素的机制靶点 (mTOR) 是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，在哺乳动物中形成两个独立的信号复合物 mTORC1 和 mTORC2。结节性硬化症 1 (TSC1)/TSC2 是一种 mTORC1 抑制剂。到目前为止，我们已经分析了成骨细胞中mTORC1被激活的小鼠（Col1a1-Cre；Tsc1fl/fl小鼠）的造血系统，并分析了急性髓系白血病（AML）的病理学。结果显示，成骨细胞中的mTORC1显着控制造血系统，也促进AML的进展。为了阐明 Col1a1-Cre;Tsc1fl/fl 小鼠中控制 AML 进展的机制，我们寻找了微环境细胞中 mTORC1 下游波动的因素。结果，观察到IL-6的mRNA水平显着增加。此外，观察到 AML 干细胞中磷酸化 Stat3（IL-6 信号活性指标）的表达水平显着增加。此外，当将IL-6受体敲低的AML细胞移植到Col1a1-Cre;Tsc1fl/fl小鼠中时，在Col1a1-Cre;Tsc1fl/fl小鼠中观察到的生存时间缩短被明显抑制。这些结果表明成骨细胞中的 mTORC1 通过 IL-6 信号控制 AML 干细胞的功能。我们生成了成骨细胞中 mTORC1 失活的小鼠（Col1a1-Cre；Raptorfl/fl 小鼠），并分析了 AML 发病时的病理状况，结果发现有抑制 AML 进展的趋势。这些发现表明，成骨细胞 mTORC1 是一个有前途的因子，可作为 AML 的新治疗靶点。