遺伝子改変マウスを用いた双極性障害患者デノボ変異の機能解析

使用转基因小鼠对双相情感障碍患者的从头突变进行功能分析

基本信息

批准号：
18J14675
负责人：
中村匠
金额：
$ 1.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

双極性障害（bipolar disorder）は、躁およびうつ状態を繰り返す精神疾患である。その発症には遺伝要因の関与が強いと考えられ、多くの関連遺伝子が同定されているが、これらの遺伝子が双極性障害に関連する分子機序は未だ不明であり、こうした遺伝子の改変マウスで双極性障害モデルマウスとして確立しているものはない。近年、健常者な両親と、双極性障害を発症した子のトリオ家系において、子のみが持つ新生突然変異、すなわちデノボ（de novo）変異を探索する全エクソン解析が行われ、多数のデノボ変異が同定された。本研究では、双極性患者で同定されたデノボ変異を再現した遺伝子改変マウスを複数系統作製し、行動変化やその分子機構の解析を行った。行動変化の解析については、輪回し行動解析およびインテリケージ解析を行った。作成した遺伝子改変マウスの一部で、双極性障害患者でたびたび見られる注意力の低下や睡眠の異常などの行動変化を見いだした。その他には、自閉症患者でもデノボ変異が報告されている遺伝子の改変マウスについては、体重低下といった発達障害様特徴や、固執性や社会性の異常といった自閉症の主要症状を示すことを明らかにした。本研究では、患者で同定されたデノボ変異を再現することにより、患者で見られる特徴の一部を再現できることを明らかにした。この結果は遺伝子改変マウスを用いたデノボ変異の機能解析の有用性を示唆するものである。一方で本研究は、ひとつの遺伝子変異の再現では双極性障害の特徴のすべてを生じるには至らず、双極性障害の発症には多遺伝子の変異や多型が関与している近年の仮説を補強するとともに、複数の変異・多型を持つ遺伝子改変マウスの研究の有用性を示唆する結果となった。

双相情感障碍是一种精神疾病，其特征是躁狂和抑郁交替出现。遗传因素被认为与双相情感障碍的发病密切相关，并且许多相关基因已被鉴定，但这些基因与双相情感障碍相关的分子机制仍不清楚，并且可能没有确定的小鼠模型双相情感障碍模型。近年来，在三名健康父母和一名患有双相情感障碍的孩子中，进行了全外显子分析，以寻找只有后代才有的新生突变，并鉴定出了大量新生突变。。在这项研究中，我们创建了多个转基因小鼠品系，这些小鼠能够重现双相情感障碍患者中发现的从头突变，并分析行为变化及其分子机制。为了分析行为变化，进行了车轮旋转行为分析和智力分析。在他们创造的一些转基因小鼠中，他们发现了双相情感障碍患者常见的行为变化，例如注意力下降和睡眠异常。此外，据报道，自闭症患者中出现了新生突变的转基因小鼠已被证明表现出类似发育障碍的特征，例如体重减轻，以及自闭症的主要症状，例如坚持不懈和社交异常。在这项研究中，我们证明了可以通过复制患者中发现的从头突变来重现患者中观察到的一些特征。这一结果表明使用转基因小鼠进行从头突变功能分析的有用性。另一方面，这项研究认为，重建单一基因突变并不能产生双相情感障碍的所有特征，并支持最近的假设，即多基因突变和多态性与双相情感障碍的发病有关。研究结果还表明，对具有多种突变和多态性的转基因小鼠进行研究是有用的。

项目成果

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专利数量（0）

双極性障害患者で見られたデノボ変異の遺伝子改変マウスによる機能解析

使用转基因小鼠对双相情感障碍患者中发现的从头突变进行功能分析

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakamura T;Nakajima K;Tsuboi T;Kato T;中村匠
通讯作者：
中村匠

Modeling de novo mutations found in bipolar disorder patients in mice by CRISPR/Cas9 system

通过 CRISPR/Cas9 系统对小鼠双相情感障碍患者的从头突变进行建模

DOI：
发表时间：
2018
期刊：
影响因子：
0
作者：
中村匠;中島一夫;坪井貴司;加藤忠史
通讯作者：
加藤忠史

Analysis of genome-edited mouse lines modeling de novo mutations found in bipolar disorder patients.

对双相情感障碍患者中发现的新生突变建模的基因组编辑小鼠品系进行分析。

DOI：
发表时间：
2019
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nakamura Takumi;Jimbo Kotori;Nakajima Kazuo;Tsuboi Takashi;Kato Tadafumi;1.Nakamura T. Nakajima K. Kasahara T. Kobayashi Y. Itohara S. Tsuboi T. and Kato T.
通讯作者：
1.Nakamura T. Nakajima K. Kasahara T. Kobayashi Y. Itohara S. Tsuboi T. and Kato T.

Generation of mutant mice modeling de novo mutations found in bipolar disorder patient

产生突变小鼠模型，在双相情感障碍患者中发现从头突变