縮環エーテル骨格を有する新規Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤の開発

具有稠环醚骨架的新型Na+/K+ ATP酶抑制剂的开发

• 批准号: 18J12740
• 负责人: 吉川 祐介
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12740/
• 关键词: (－)-Aplysiallene; Na+/K+ ATPase; 縮環エーテル; 全合成; 誘導体合成

筆者は以前(－)-aplysialleneがNa+/K+ ATPaseのα2サブタイプ選択的に阻害活性を示すことを世界で初めて発見した。また、(－)-aplysialleneはステロイド系化合物のouabainと構造が全く異なることからも新たなリード化合物になると考えられる。しかし、活性値は中程度であり、サブタイプ選択性が不十分であることが問題であった。本問題を解決するために(－)-aplysialleneの中央骨格と側鎖を変換した誘導体合成が必要である。そこで天然物(+)-itomanallene並びに5-9員環縮環エーテル骨格を有するaplysiallene類縁体の合成を志向して、立体選択的αブロモ5-9員環縮環エーテル骨格形成法の開発を実施した。不飽和カルバメート体Bを既知合成法を用いて大量に合成した。具体的には、市販のリンイリドとアルデヒドをホーナーエモンズ反応に付し1工程で不飽和カルバメートBを合成した。そしてBの不斉ブロモエーテル化反応については、種々の触媒（シンコナアルカロイド触媒、チオウレア触媒、キラルリン酸触媒など）、ハロゲン化剤（NBS, TBCO, DBDMHなど）、酸素求核種（1級、2級、3級アルコール）、温度、溶媒を検討した。その結果エナンチオ選択性はほとんど発現しなかったが、ブロモエーテル化反応は中程度の収率で進行した。本ブロモエーテル化反応は、5-9員環縮環エーテル骨格構築の鍵になると考えられる。

作者先前在世界上首次发现（ - ）aplysiallene在Na+/K+ ATPase的α2亚型中表现出选择性抑制活性。此外，（ - ） - Aplysiallene与基于类固醇的化合物Ouabain具有完全不同的结构，被认为是一种新的铅化合物。但是，活动值是中等的，问题是亚型选择性不足。为了解决这个问题，有必要合成转换（ - ） - aplysiallene的中心框架和侧链的衍生物。因此，我们已经实施了一个立体选择性的α-Bromo 5-9元的环形环形骨架形成方法，旨在合成具有5-9启动的环形环纤维骨架的天然产物（+） - Itomanallene和Aplysiallene类似物。使用已知的合成方法大量合成了不饱和氨基甲酸酯B。具体而言，将市售的磷酸石材和醛在一个步骤中对不饱和氨基甲酸酯B进行合成的霍纳·艾蒙斯反应。对于B的不对称溴醚化反应，各种催化剂（例如辛科纳（Cincona belkaloid催化剂），硫代催化剂，手性磷酸催化剂等），卤代抗性剂（例如NBS，TBCO，DBCO，DBDMH），氧气，氧气粒细胞（一级，二级，二级，Tertariary，Tertyliary和Solvent）。结果，几乎没有观察到对映选择性，但是溴醚化反应以中等产率进行。这种溴醚化反应被认为是构建5-9元的熔融醚主链的关键。

项目成果

Total Synthesis of (-)-Aplysiallene and it’s Biological Active Study.

(-)-Aplysiallene的全合成及其生物活性研究。

• 发表时间: 2019
• 作者: Yusuke Yoshikawa;Maki Yamakawa;Kuniaki Suzuki;Yuichiro Okino;Mitsuhiro Arisawa;Hiromichi Fujioka
• 通讯作者: Hiromichi Fujioka

Total synthesis of (-)-aplysiallene and Na+/K+ ATPase inhibition activity study

(-)-aplysialene的全合成及Na /K ATPase抑制活性研究

• 发表时间: 2018
• 作者: Yoshikawa Yusuke;Yamakawa Maki;Suzuki Kuniaki;Okino Yuichiro;Arisawa Mitsuhiro;Fujioka Hiromichi
• 通讯作者: Fujioka Hiromichi

前立腺がん増殖抑制活性を有する天然有機化合物の探索とその誘導体合成

寻找具有前列腺癌生长抑制活性的天然有机化合物及其衍生物的合成

• 发表时间: 2019
• 作者: 吉川祐介;石橋亜衣里;村井健一;藤岡弘道;金田安史;二村圭祐;有澤光弘
• 通讯作者: 有澤光弘

Design and synthesis of a phenyl C-glycoside derivative of Spliceostatin A and its biological evaluation toward prostate cancer treatment

Spliceostatin A的苯基C-糖苷衍生物的设计与合成及其对前列腺癌治疗的生物学评价

• DOI: 10.1016/j.tetlet.2019.151313
• 发表时间: 2019
• 期刊: Tetrahedron Letters
• 影响因子: 1.8
• 作者: Yoshikawa Yusuke;Ishibashi Airi;Murai Kenichi;Kaneda Yasufumi;Nimura Keisuke;Arisawa Mitsuhiro
• 通讯作者: Arisawa Mitsuhiro