縮環エーテル骨格を有する新規Ｎａ＋／Ｋ＋ＡＴＰａｓｅ阻害剤の開発

具有稠环醚骨架的新型Na+/K+ ATP酶抑制剂的开发

• 批准号: 18J12740
• 负责人: 吉川 祐介
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-25 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-18J12740/
• 关键词: (－)-Aplysiallene; Na+/K+ ATPase; 縮環エーテル; 全合成; 誘導体合成; (－)-Aplysiallene; Na+/K+ ATPase; 縮環エーテル; 全合成; 誘導体合成

筆者は以前(－)-aplysialleneがNa+/K+ ATPaseのα2サブタイプ選択的に阻害活性を示すことを世界で初めて発見した。また、(－)-aplysialleneはステロイド系化合物のouabainと構造が全く異なることからも新たなリード化合物になると考えられる。しかし、活性値は中程度であり、サブタイプ選択性が不十分であることが問題であった。本問題を解決するために(－)-aplysialleneの中央骨格と側鎖を変換した誘導体合成が必要である。そこで天然物(+)-itomanallene並びに5-9員環縮環エーテル骨格を有するaplysiallene類縁体の合成を志向して、立体選択的αブロモ5-9員環縮環エーテル骨格形成法の開発を実施した。不飽和カルバメート体Bを既知合成法を用いて大量に合成した。具体的には、市販のリンイリドとアルデヒドをホーナーエモンズ反応に付し1工程で不飽和カルバメートBを合成した。そしてBの不斉ブロモエーテル化反応については、種々の触媒（シンコナアルカロイド触媒、チオウレア触媒、キラルリン酸触媒など）、ハロゲン化剤（NBS, TBCO, DBDMHなど）、酸素求核種（1級、2級、3級アルコール）、温度、溶媒を検討した。その結果エナンチオ選択性はほとんど発現しなかったが、ブロモエーテル化反応は中程度の収率で進行した。本ブロモエーテル化反応は、5-9員環縮環エーテル骨格構築の鍵になると考えられる。

作者先前在世界上首次发现（ - ）aplysiallene在Na+/K+ ATPase的α2亚型中表现出选择性抑制活性。此外，（ - ） - Aplysiallene与基于类固醇的化合物Ouabain具有完全不同的结构，被认为是一种新的铅化合物。但是，活动值是中等的，问题是亚型选择性不足。为了解决这个问题，有必要合成转换（ - ） - aplysiallene的中心框架和侧链的衍生物。因此，我们已经实施了一个立体选择性的α-Bromo 5-9元的环形环形骨架形成方法，旨在合成具有5-9启动的环形环纤维骨架的天然产物（+） - Itomanallene和Aplysiallene类似物。使用已知的合成方法大量合成了不饱和氨基甲酸酯B。具体而言，将市售的磷酸石材和醛在一个步骤中对不饱和氨基甲酸酯B进行合成的霍纳·艾蒙斯反应。对于B的不对称溴醚化反应，各种催化剂（例如辛科纳（Cincona belkaloid催化剂），硫代催化剂，手性磷酸催化剂等），卤代抗性剂（例如NBS，TBCO，DBCO，DBDMH），氧气，氧气粒细胞（一级，二级，二级，Tertariary，Tertyliary和Solvent）。结果，几乎没有观察到对映选择性，但是溴醚化反应以中等产率进行。这种溴醚化反应被认为是构建5-9元的熔融醚主链的关键。