分子動力学法による翻訳後修飾を伴った天然変性領域の分子認識メカニズムの解明

使用分子动力学方法阐明具有翻译后修饰的自然变性区域的分子识别机制

基本信息

批准号：
17J07112
负责人：
飯田慎仁
金额：
$ 0.58万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2019-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

蛋白質のディスオーダー領域（IDR）は、パートナー分子を認識するときに柔軟な結合様式を使用する。パートナー分子へのIDRの結合は折り畳みを伴い、複合体の形成にはしばしば様々な結合立体配座が許容されることが示唆されている。本研究では、代表的なIDRとして、S100Bと相互作用するIDRであるp53 C末端ドメイン（CTDf）の相互作用を調べた。 S100Bとの複合体におけるCTDfの3D構造は以前に報告されているが、特異的相互作用は物議を醸すままであった。これらの相互作用を明らかにするために、効果的な構造サンプリングを可能にする分子動力学計算（仮想系と共役したマルチカノニカル分子動力学法）を行った。我々のシミュレーションから以下のことが明らかとなった。CTDfおよびS100Bを含む系はマルチモーダルな構造分布で特徴付けられた。つまり、CTDfがS100Bに結合すると様々な複合体構造を形成することを示している。我々の結果は、以前の研究で観察された化学シフト摂動と核Overhauser効果と一致していることを確認した。さらに、結合および単離状態におけるCTDfの立体配座エントロピーを計算した。これらのCTDfエントロピーの比較は、CTDfがS100Bへの結合時に立体配座多様性のさらなる増加を示した。結合によるそのようなエントロピー獲得は、IDRのための複合体形成の重要な特徴を含んでいるだろう。

蛋白质无序区域 (IDR) 在识别伙伴分子时使用灵活的结合模式。有人提出，IDR 与伴侣分子的结合涉及折叠，并且通常可以容忍多种结合构象以形成复合物。在本研究中，我们研究了 p53 C 末端结构域 (CTDf) 的相互作用，CTDf 是一种与 S100B 相互作用的 IDR，作为代表性 IDR。尽管之前已经报道了 CTDf 与 S100B 复合物的 3D 结构，但具体的相互作用仍然存在争议。为了阐明这些相互作用，我们进行了分子动力学计算（多规范分子动力学与虚拟系统相结合），以实现有效的结构采样。我们的模拟揭示了以下内容。包含 CTDf 和 S100B 的系统具有多峰结构分布的特征。这表明CTDf与S100B结合时形成各种复杂的结构。我们证实我们的结果与之前研究中观察到的化学位移扰动和核奥弗豪瑟效应一致。此外，还计算了CTDf在束缚态和孤立态下的构象熵。这些 CTDf 熵的比较表明，当 CTDf 与 S100B 结合时，构象多样性进一步增加。这种结合时的熵增益将包括 IDR 复合物形成的一个重要特征。