ピリジニウム塩型カチオン性中間体を用いる高官能基選択的な有機合成反応の開発

使用吡啶鎓盐型阳离子中间体开发高官能团选择性有机合成反应

基本信息

批准号：
10J03573
负责人：
久保大空
金额：
$ 0.9万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2011
项目状态：
已结题

项目摘要

海洋天然物pectenotoxin-2(PTX-2)は、Fアクチン脱重合作用により強力な抗腫瘍活性を示すことが知られている。ヒト癌細胞の約半数で癌抑制遺伝子p53の変異や欠失が認められることが知られているが、PTX-2はそのような腫瘍細胞に選択毒性を有することが明らかとなっており、新規抗癌剤のリード化合物として近年注目を集めている。我々はPTX-2の構造活性相関に基づく新規抗癌剤の創成を目指し、その全合成を計画した。本年度はPTX-2の重要なユニットの1つで、4つの環状エーテルから構成されるCDEF環フラグメントの収束的合成法の開発を行った。CDEF環はpectenotoxin類に共通の構造で、活性発現に必須であると考えられていることから、その合成法の確立は最も重要な課題の一つであるといえる。当研究室では以前に、Evansアルドール反応を用いたCDEF環フラグメント合成を開発したが、本合成ルートは全合成の後半で不斉補助基の除去と後の化学変換に工程数を要するため、改善の余地を残していた。そこで合成の効率化を計り、新たな収束的合成ルートの開発を行った。結果、ビニルヨージドを有する1,4-ジエンを合成し、DEF環ユニットを含むアルデヒドとの不斉Nozaki-Hiyama-Kishi反応と、続くSharpless不斉エポキシ化-分子内環化ワンポット反応により、CDEF環を高立体選択的に構築することに成功した。本法は以前のEvansアルドール反応を用いた手法と比べ、環形成後の化学変換が容易かつ短工程となる。さらに、Sharpless不斉エポキシ化反応の際用いるキラルリガンドを変えることで2,5-cis、2,5-trans三置換THFを立体選択的に作り分けることができるため、種々の2,3,5-三置換THF合成にも応用苛能であることが明らかとなった。

海洋天然产物果胶毒素-2 (PTX-2) 已知通过 F-肌动蛋白解聚表现出强大的抗肿瘤活性。已知大约一半的人类癌细胞存在抑癌基因p53的突变或缺失，而PTX-2已被证明对此类肿瘤细胞具有选择性毒性，使其成为近年来备受关注的新药。作为抗癌药物的先导化合物。我们旨在根据PTX-2的构效关系创建一种新的抗癌药物，并规划了其全合成。今年，我们开发了CDEF环片段的聚合合成方法，CDEF环片段是PTX-2的重要单元之一，由四个环醚组成。 CDEF环是果胶毒素常见的结构，被认为对于活性表达至关重要，因此建立其合成方法是最重要的问题之一。我们实验室之前开发了利用埃文斯羟醛反应合成CDEF环片段，但该合成路线在全合成的后半段需要几个步骤进行手性辅助基团的脱除以及后续的化学转化，因此一直没有得到改进它留下了空间。因此，我们以提高合成效率为目标，开发了新的收敛合成路线。结果合成了带有乙烯基碘的1,4-二烯，并通过与含有DEF环单元的醛进行不对称Nozaki-Hiyama-Kishi反应，然后进行一锅Sharpless不对称环氧化来合成CDEF环-我们成功地构建了具有高立体选择性的分子间环化反应。与之前使用埃文斯羟醛反应的方法相比，该方法允许在成环后更容易且更短的化学转化。此外，通过改变Sharpless不对称环氧化反应中使用的手性配体，可以立体选择性地生产2,5-顺式和2,5-反式三取代THF，该方法也可应用于β-三取代THF的合成。