骨細胞による造血幹細胞ニッチの制御機構の解明

阐明骨细胞对造血干细胞微环境的控制机制

基本信息

批准号：
10J00481
负责人：
佐藤真理
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010 至 2012
项目状态：
已结题

项目摘要

骨細胞特異的にジフテリアトキシンレセプターを発現させたDMP1-DTR Tgマウスに15週齢でジフテリア毒を投与し骨細胞除去を行うと、骨髄ストローマ細胞の異常によりBリンパ球分化が阻害され、胸腺ストローマ細胞の異常によりTリンパ球分化が阻害されることを前年度までに明らかにした。さらにこれらの表現形はマウス並体結合実験による液性因子の供給では回復しなかった。今年度は、骨細胞を除去したマウスで見られる全身の脂肪減少というもうひとつの表現形の解析を行った。骨細胞除去を行うと、約三週間で皮下脂肪および腸管膜脂肪がみるみる減少し著しい体重減少を呈する。摂食量が約20%程度減少するので高脂肪食負荷による栄養過多の状態で骨細胞除去を行ったが脂肪減少は防げなかった。下痢や血便などの症状も見られないことから消化不全による脂肪減少=体重減少とは考えにくく、何らかの内分泌疾患が考えられた。それはカテコラミン過剰分泌、インスリン過剰分泌もしくは甲状腺機能亢進症である。しかし心拍数や血中インスリンの上昇は見られず、これら内分泌疾患による脂肪減少の可能性はほぼ除外された。さらに並体結合実験による液性因子の供給でも脂肪減少は防げなかったため、骨細胞除去により中枢神経を介して脂肪減少が喚起されたと想定し、摂食中枢である視床下部腹内側核ならびに弓状核を破壊したマウスにて骨細胞除去を行い脂肪減少が防げるかを検討した。結果、脂肪減少は防げなかったものの著しい脂肪肝が生じた。中枢破壊と骨細胞除去を行ったマウスの肝臓では脂質排泄能が低下しており、正常マウスとの併体結合実験により脂肪減少は防げなかったものの脂肪肝の改善が見られた。骨細胞が液性因子を介さずに骨髄および胸腺の造血微小環境を支配し、さらには全身の脂肪保持を脳と協調して制御するという概念はかつてない全く新しいものであり重要な研究である。

当对在骨细胞中特异性表达白喉毒素受体的 DMP1-DTR Tg 小鼠在 15 周龄时给予白喉毒素以去除骨细胞时，由于骨髓基质细胞和胸腺基质的异常，B 淋巴细胞分化受到抑制去年，我们发现T淋巴细胞分化受到细胞异常的抑制。此外，在小鼠联体共生实验中，这些表型并没有通过提供体液因子而恢复。今年，我们分析了另一种表型，即在去除骨细胞的小鼠中观察到的全身脂肪减少。当骨细胞被去除后，皮下脂肪和肠系膜脂肪在大约三周内迅速减少，从而导致体重显着减轻。由于食物摄入量减少了约20%，骨细胞因高脂肪饮食而在营养过剩的状态下被去除，但脂肪的流失却无法阻止。由于没有腹泻、便血等症状，很难相信消化不良导致的脂肪减少是因为体重减轻，怀疑是某种内分泌失调。这些包括儿茶酚胺分泌过多、胰岛素分泌过多或甲状腺功能亢进。但没有观察到心率或血胰岛素升高，几乎排除了这些内分泌失调导致脂肪减少的可能性。此外，由于联体生物实验中体液因子的供应并不能阻止脂肪减少，我们假设骨细胞的去除通过中枢神经系统和下丘脑的腹内侧核（作为喂养中心）和弓状体引起脂肪减少。研究了去除骨细胞是否可以防止核破坏小鼠的脂肪减少。结果，虽然无法阻止脂肪减少，但还是出现了严重的脂肪肝。受到中枢破坏和骨细胞去除的小鼠肝脏的脂质排泄能力降低，在与正常小鼠的联合实验中，虽然无法阻止脂肪减少，但脂肪肝得到改善。骨细胞在没有体液因素介导的情况下控制骨髓和胸腺的造血微环境，并且与大脑协调控制全身的脂肪滞留，这是一项全新且重要的研究。