RasとRhoのクロストークによる細胞癌化メカニズムの解明

阐明Ras和Rho串扰引起的细胞癌变机制

• 批准号: 10F00425
• 负责人: 成宮 周
• 金额: $ 0.26万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2010
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2010 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-10F00425/
• 关键词: Rho; 細胞悪性化; Src; mDia; アクチン細胞骨格

本研究では、がん遺伝子SrcおよびRasによる細胞悪性化とRho-mDiaシグナリングとの関係について検討し、以下に示す結果を得た。(1)Srcによる細胞悪性化へのmDiaの寄与:KO-NY72細胞(mDia1ノックアウトマウス(KO)のMEFを温度感受性v-Srcを恒常的に発現)ではWT-NY72細胞(野生型マウスのMEFを温度感受性v-Srcを恒常的に発現)に比べてv-Srcによる足場非依存性増殖、接触阻害の回避のいずれについても顕著な低下を示した。また、WT-NY72細胞を移植すると、腫瘍が形成されるのに対し、KO-NY72細胞では、腫瘍形成を認めない。加えて、WT-NY72細胞においてはnon-permissive temperatureよりpermissive temperatureへ移行させた時、v-Srcが細胞の核周囲から細胞膜への移動するのに対して、KO-NY72細胞ではこの移動が抑制されていることを見出している。このことは、mDiaがv-Srcの局在を調節すること、このことが、細胞悪性化・癌化と関与することを示している(Tanji et al 2010 MCB 30 : 4604-4615)。(2)Rasによる細胞悪性化へのmDiaの寄与:mDia1KOにDMBA/TPAを塗布したところ、mDia1KOでは1匹当たりの背部に発生するpapillomaの数をWTマウスと比較すると著しく減少する。またpapillomaの発生した時期もWTマウスに比べ顕著な遅延を認めた。また、これらのマウスより採取した皮膚の細胞では、Ha-rasの活性型変異がmDia1KOマウスにおいても認められ、mDia1はRasの活性化に伴う情報伝達経路の発現に関与し、皮膚腫瘍形成に機能していることを示すものである。このことがケラチノサイト特異的な反応であるか否かを判定するために、Dia1をケラチノサイト特異的に欠失したマウスを用いて、同様なDMBA/TPA処理を行う。

在本研究中，我们研究了Rho-mDia信号传导与癌基因Src和Ras诱导的细胞恶性肿瘤之间的关系，并获得了如下结果。 （1）mDia对Src诱导的细胞恶性肿瘤的贡献：KO-NY72细胞（mDia1敲除小鼠（KO）的MEF组成型表达温度敏感的v-Src）和WT-NY72细胞（野生型小鼠的MEF与细胞相比）组成型表达温度敏感的v-Src，贴壁无关的增殖和v-Src对接触抑制的逃避均显着减少。此外，当移植WT-NY72细胞时，形成肿瘤，而KO-NY72细胞未观察到肿瘤形成。此外，在 WT-NY72 细胞中，当温度从不允许温度转变为允许温度时，v-Src 从核周区域移动到细胞膜，而在 KO-NY72 细胞中，我们发现这种移动受到抑制。是。这表明mDia调节v-Src的定位，其参与细胞恶性肿瘤和癌变(Tanji等人2010 MCB 30：4604-4615)。 (2)mDia对Ras诱导的细胞恶性肿瘤的贡献：当将DMBA/TPA应用于mDia1KO小鼠时，与WT小鼠相比，每只mDia1KO小鼠背部发生的乳头状瘤数量显着减少。此外，与野生型小鼠相比，乳头状瘤的发病时间显着延迟。此外，在从这些小鼠收集的皮肤细胞中，在 mDia1KO 小鼠中也观察到了 Ha-ras 的活跃突变，这表明 mDia1 参与了与 Ras 激活相关的信号转导途径的表达并在皮肤肿瘤形成中起作用。你正在做某事。为了确定这是否是角质形成细胞特异性反应，我们将使用角质形成细胞中 Dia1 被特异性删除的小鼠进行类似的 DMBA/TPA 治疗。

项目成果

mDia1 Targets v-Src to the Cell Periphery and Facilitates Cell Transformation, Tumorigenesis, and Invasion

mDia1 将 v-Src 靶向细胞外周并促进细胞转化、肿瘤发生和侵袭

• DOI: 10.1128/mcb.00197-10
• 发表时间: 2010-08-02
• 期刊: Molecular and Cellular Biology
• 影响因子: 5.3
• 作者: Masahiro Tanji;T. Ishizaki;Saman Ebrahimi;Y. Tsuboguchi;T. Sukezane;T. Akagi;M. Frame;N. Hashimoto;S. Miyamoto;S. Narumiya
• 通讯作者: S. Narumiya

Polo kinase interacts with RacGAP50C and is required to localize the cytokinesis initiation complex.

Polo 激酶与 RacGAP50C 相互作用，是定位胞质分裂起始复合物所必需的。

• 发表时间: 2010
• 作者: Ebrahimi S.; et al
• 通讯作者: et al