筋機能調節システムの解明

阐明肌肉功能调节系统

基本信息

批准号：
21780104
负责人：
佐藤寛之
金额：
$ 2.66万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2009
资助国家：
日本
起止时间：
2009 至 2010
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21780104/
关键词：
胆汁酸受容体トリテルペノイド

项目摘要

近年、研究代表者らのグループは、胆汁酸がヒト筋、げっ歯類褐色脂肪組織においてGタンパク共役型受容体TGR5の活性化、細胞内cAMPレベルの上昇を介し、エネルギー消費を亢進させる作用があることを明らかにした。ところが胆汁酸はTGR5の活性化以外に多様なターゲットタンパクを介した様々な生理作用を示すことが知られており、TGR5特異的な作用を明らかにするためにTGR5活性化剤の探索研究を行い、トリテルペノイドの1種であるオレアノール酸をTGR5アゴニストとしての新規骨格化合物として見出している。本研究ではより高活性のTGR5アゴニスト能を示すオレアノール酸誘導体、あるいはトリテルペノイド化合物を開発し、特に動物投与実験で、TGR5の活性化を介した筋機能の調節メカニズムを明らかにすることを目的とした。結果として最終的に37種類のトリテルペノイド化合物のTGR5活性可能を評価し、オレアノール酸と同レベルかそれ以上のTGR5活性化能を示す6種の化合物を見出した。特にTGR5アゴニスト化合物として新規骨格のベツリン酸、あるいはその誘導体化合物に非常に良いTGR5アゴニスト活性が見出された。研究実施中に他のグループよりオレアノール酸が核内受容体型転写因子FXRのアンタゴニストとして作用するという論文が出版されたため、上記37化合物のFXRアンタゴニスト能を測定したところ、いくつかであまり高活性とは言えないものの、FXRアンタゴニスト活性が確認された。今回見出した6種のTGR5アゴニスト化合物のうちFXRアンタゴニスト能を示さなかったものはTGR5の機能解明に利用し、FXRアンタゴニスト活性を示したものについては、FXRアンタゴニストが脂質低下剤として有用である可能性があることから、TGR5/FXRデュアルモデュレーター(高肥満、脂質低下作用を同時に示す化合物)の創薬コンセプトの確認に応用することにした。

近年来，该研究小组发现，胆汁酸通过激活 G 蛋白偶联受体 TGR5 和增加细胞内 cAMP 水平来增强人体肌肉和啮齿动物棕色脂肪组织的能量消耗。然而，除了激活 TGR5 之外，已知胆汁酸还通过各种靶蛋白表现出各种生理作用，为了阐明 TGR5 的特异性作用，我们对 TGR5 激活剂进行了探索性研究，发现了齐墩果酸（一种三萜类化合物）。一种新型骨骼化合物作为 TGR5 激动剂。在这项研究中，我们开发了具有较高TGR5激动能力的齐墩果酸衍生物或三萜类化合物，旨在阐明通过TGR5激活调节肌肉功能的机制，特别是在动物给药实验中。结果，我们最终评估了37种三萜类化合物对TGR5激活的潜力，发现了6种化合物表现出与齐墩果酸相同或更高水平的TGR5激活能力。特别是，作为TGR5激动剂化合物，具有新结构的桦木酸或其衍生化合物被发现具有非常好的TGR5激动剂活性。在研究过程中，另一个小组发表了一篇论文，指出齐墩果酸作为核受体型转录因子FXR的拮抗剂，因此我们测量了上述37种化合物的FXR拮抗能力，发现其中一些化合物具有非常高的活性。尽管无法确定，但 FXR 拮抗剂活性已得到证实。此次发现的六种TGR5激动剂化合物中，那些不表现出FXR拮抗剂活性的化合物被用来阐明TGR5的功能，而那些表现出FXR拮抗剂活性的化合物则被用来表明FXR拮抗剂可能可用作降脂剂。因此，我们决定应用它来确认 TGR5/FXR 双重调节剂（一种同时表现出肥胖和降脂作用的化合物）的药物发现概念。