細胞密度調節による上皮恒常性制御機構の解明

通过细胞密度调节阐明上皮稳态控制机制

基本信息

批准号：
17J10390
负责人：
藤澤侑也
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一つの細胞が個体へと成長を遂げる発生の過程では多くの細胞死が起こる。発生に限らず、腸や皮膚などの持続的に細胞が増殖する組織では、日常的に細胞死が生じることで、組織全体の細胞数は常に一定の範囲内に保たれている。近年、ヒト大腸上皮、ゼブラフィッシュ表皮などを用いた研究により、細胞の高密度を起点とする細胞死が報告されているが、細胞死シグナル経路を介した密度調節機構は未だ不明な点が多い。その分子メカニズムの解明を目指し、遺伝学的な研究に優れたショウジョウバエを研究対象とし、密集が起こる蛹期の中胸背側上皮を用いて解析を進めた。平成29-30年度に行った遺伝学的スクリーニングにより、細胞死へ関与しうる因子が同定された。この因子の妥当性は、平成30-31年度に行った複数のRNAi系統を用いた解析によって示されただけではなく、その因子の発現上昇の観察によっても確認された。更なる解析の結果、確かに細胞死シグナルは誘導されるが、脱落する細胞では、アポトーシスに特徴的な細胞膜の崩壊や核の分断化はほとんど観察されないことが判明した。つまり、細胞は完全に死んでおらず生きている可能性が考えられ、この独特な細胞の脱落様式は、同定した因子が関わる細胞生理的な現象により誘導されうることが分かりつつある。ちなみに、前年度の報告では、同定した因子はEGFR/ERKシグナルを負に調節することを想定していたが、平成31年度に行った解析の結果、両者のシグナル経路は独立に細胞死シグナルの活性化に関わることも明らかにした。本研究を介して明らかになった細胞死シグナルを介した制御機構が、将来的には密度調節の異常により起こる病気や上皮細胞の脱落を伴う疾患を理解する一助になることを期待している。

许多细胞死亡发生在单个细胞成长为个体的发育过程中。在细胞不断增殖的组织中，例如肠道和皮肤，细胞每天都会发生死亡，而整个组织的细胞数量始终维持在一定的范围内。近年来，利用人结肠上皮、斑马鱼表皮等的研究报道了高细胞密度引起的细胞死亡，但通过细胞死亡信号通路的密度调节机制仍不清楚。为了阐明分子机制，我们以非常适合遗传研究的黑腹果蝇为目标，并利用发生拥挤的蛹期的中胸背侧上皮进行分析。 2017-2019 年进行的基因筛查确定了可能与细胞死亡有关的因素。该因子的有效性不仅通过 2018-2019 财年使用多个 RNAi 系进行的分析得到证明，而且还通过对该因子表达增加的观察得到证实。进一步的分析表明，虽然确实诱导了细胞死亡信号，但在脱落的细胞中几乎观察不到细胞膜塌陷和核碎裂（细胞凋亡的特征）。换句话说，细胞可能没有完全死亡而是仍然活着，而且越来越清楚的是，这种独特的细胞脱落模式可以由涉及已识别因素的细胞生理现象引起。顺便说一句，在前一年的报告中，假设所确定的因素对 EGFR/ERK 信号进行负调节，但 2019 年进行的分析结果表明，这两条信号通路独立调节细胞死亡信号。与激活有关。我们希望通过这项研究揭示的细胞死亡信号介导的控制机制将有助于我们将来了解密度调节异常引起的疾病以及涉及上皮细胞脱落的疾病。