細胞密度調節による上皮恒常性制御機構の解明

通过细胞密度调节阐明上皮稳态控制机制

基本信息

批准号：
17J10390
负责人：
藤澤侑也
金额：
$ 1.79万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2017
资助国家：
日本
起止时间：
2017-04-26 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

一つの細胞が個体へと成長を遂げる発生の過程では多くの細胞死が起こる。発生に限らず、腸や皮膚などの持続的に細胞が増殖する組織では、日常的に細胞死が生じることで、組織全体の細胞数は常に一定の範囲内に保たれている。近年、ヒト大腸上皮、ゼブラフィッシュ表皮などを用いた研究により、細胞の高密度を起点とする細胞死が報告されているが、細胞死シグナル経路を介した密度調節機構は未だ不明な点が多い。その分子メカニズムの解明を目指し、遺伝学的な研究に優れたショウジョウバエを研究対象とし、密集が起こる蛹期の中胸背側上皮を用いて解析を進めた。平成29-30年度に行った遺伝学的スクリーニングにより、細胞死へ関与しうる因子が同定された。この因子の妥当性は、平成30-31年度に行った複数のRNAi系統を用いた解析によって示されただけではなく、その因子の発現上昇の観察によっても確認された。更なる解析の結果、確かに細胞死シグナルは誘導されるが、脱落する細胞では、アポトーシスに特徴的な細胞膜の崩壊や核の分断化はほとんど観察されないことが判明した。つまり、細胞は完全に死んでおらず生きている可能性が考えられ、この独特な細胞の脱落様式は、同定した因子が関わる細胞生理的な現象により誘導されうることが分かりつつある。ちなみに、前年度の報告では、同定した因子はEGFR/ERKシグナルを負に調節することを想定していたが、平成31年度に行った解析の結果、両者のシグナル経路は独立に細胞死シグナルの活性化に関わることも明らかにした。本研究を介して明らかになった細胞死シグナルを介した制御機構が、将来的には密度調節の異常により起こる病気や上皮細胞の脱落を伴う疾患を理解する一助になることを期待している。

许多细胞死亡发生在单个细胞成长为个体的发育过程中。它不仅只是发育性，而且在细胞连续增殖的组织中，例如肠和皮肤，每天都会发生细胞死亡，因此整个组织中的细胞数量始终保持在一定范围内。近年来，使用人类结肠上皮和斑马鱼上皮的研究报告了细胞死亡从高细胞密度开始，但是通过细胞死亡信号途径调节密度的许多机制仍然未知。为了阐明分子机制，我们研究了果蝇，该果蝇具有出色的遗传研究，并在pup阶段使用中胸背上上皮进行了分析，在pup阶段发生了聚类。 2017 - 2018年进行的基因筛查确定了可能涉及细胞死亡的因素。该因子的有效性不仅通过使用2018 - 2019年进行的多个RNAi线进行分析证明，而且还通过观察到该因子的表达增加来证实。进一步的分析表明，确实诱导了细胞死亡信号，但是在吸收的细胞中，很少观察到细胞膜破坏和核碎裂特征。换句话说，细胞可能不会完全死亡和生命，而且很明显，这种独特的细胞掉落方式可以由涉及确定因素的细胞生理现象诱导。顺便说一句，在上一年的报告中，假定所确定的因素对EGFR/ERK信号进行了负调节，但是2019年进行的分析也表明，这两种信号途径都与细胞死亡信号的激活无关。我们希望通过这项研究揭示的细胞死亡信号的调节机制将有助于我们了解由于密度调节异常和涉及上皮细胞脱落的疾病而引起的未来疾病。