リン脂質修復と生体膜ストレスによるアポトーシス誘導機構の解明

通过磷脂修复和生物膜应激阐明细胞凋亡诱导机制

• 批准号: 17J10213
• 负责人: 鈴木 将貴
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Keio University (2018-2019)Tokyo Medical University (2017)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-26 至 2020-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-17J10213/
• 关键词: D-セリン; L-セリン; アポトーシス; Seryl-tRNA合成酵素; リン脂質; ホスファチジルセリン

アミノ酸は光学活性を有する。D-型アミノ酸とL-型アミノ酸は保有する官能基は同じであり構造的に類似していることから、本来生体内で利用されているL-アミノ酸の機能はD-アミノ酸によってかく乱される可能性がある。D-セリンは哺乳類の生体内で例外的に合成されているD-アミノ酸の一つであり、特に中枢神経系で神経伝達物質として機能している。その合成酵素セリンラセマーゼは多くが神経に発現する一方、D-セリンの存在は神経にとって諸刃の剣であり、報告者はこれまでにD-セリンが神経細胞死を誘導することを見出した。研究当初はこのアポトーシスの誘導メカニズムはリン脂質の合成と組成に関係していると考えた。なぜならD-セリンを処理することにより通常の細胞膜に認められるホスファチジルL-セリンのセリン残基がD-体に変換されるからである。しかしながらホスファチジルL-セリンの添加や関連酵素の活性とは無関係に細胞死が誘導されたことから、別の原因があると考えられた。そこで本年度はtRNAとセリンからseryl-tRNAを合成し、タンパク質合成に不可欠な役割を担うseryl-tRNA synthetase (SARS)に着目して研究を行った。クロスリンク免疫沈降の結果、SARSはD-セリン依存的に結合分子が変化していた。D-セリンはSARSに直接作用することから、SARSはD-セリンを認識するセンサータンパク質であると言える。さらにD-セリンはSARS依存的にストレスシグナルを活性化することを発見した。興味深いことに、そのストレスシグナルはリン脂質合成の基本骨格としても重要なL-セリンの合成酵素の発現調節に重要な転写因子であった。このことから、予想外にもタンパク質合成に関与するSARSがD-セリンを認識し、脂質代謝の転写調節を行う可能性を見出した。

氨基酸具有光学活性。由于D型氨基酸和L型氨基酸具有相同的官能团并且结构相似，因此生物体中原本使用的L型氨基酸的功能可能会被D型氨基酸破坏。是性。 D-丝氨酸是哺乳动物中异常合成的D-氨基酸之一，它具有神经递质的功能，特别是在中枢神经系统中。虽然合成酶丝氨酸消旋酶主要在神经中表达，但D-丝氨酸的存在对于神经来说是一把双刃剑，作者之前发现D-丝氨酸会诱导神经细胞死亡。我们研究之初，认为诱导细胞凋亡的机制与磷脂的合成和组成有关。这是因为通过处理 D-丝氨酸，正常细胞膜中发现的磷脂酰 L-丝氨酸的丝氨酸残基转化为 D-形式。然而，无论添加磷脂酰L-丝氨酸或相关酶的活性如何，细胞死亡都会被诱导，这表明还有另一个原因。因此，今年我们重点关注丝氨酰-tRNA合成酶（SARS），它由tRNA和丝氨酸合成丝氨酰-tRNA，在蛋白质合成中发挥重要作用。交联免疫沉淀的结果是，SARS 的结合分子以 D-丝氨酸依赖性方式发生变化。由于D-丝氨酸直接作用于SARS，因此可以说SARS是识别D-丝氨酸的传感器蛋白。此外，我们发现 D-丝氨酸以 SARS 依赖性方式激活应激信号。有趣的是，应激信号是调节L-丝氨酸合酶表达的重要转录因子，L-丝氨酸合酶作为磷脂合成的基本骨架也很重要。由此，我们意外地发现了参与蛋白质合成的SARS识别D-丝氨酸并调节脂质代谢转录的可能性。

项目成果

Loss of DAO activity triggers IgA nephropathy through disturbed mucosal immunity

DAO 活性丧失会通过粘膜免疫紊乱引发 IgA 肾病

• 发表时间: 2019
• 作者: Suzuki M;Goto M;Takahashi R;Ito M;Aiso S;Sasabe J
• 通讯作者: Sasabe J

Serum d-serine accumulation after proximal renal tubular damage involves neutral amino acid transporter Asc-1

近端肾小管损伤后血清 d-丝氨酸蓄积涉及中性氨基酸转运蛋白 Asc-1

• DOI: 10.1038/s41598-019-53302-2
• 发表时间: 2019
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Suzuki Masataka;Gonda Yusuke;Yamada Marina;Vandebroek Arno A.;Mita Masashi;Hamase Kenji;Yasui Masato;Sasabe Jumpei
• 通讯作者: Sasabe Jumpei

DAO regulates mucosal IgA production through modulation of gut microbiota and B cell proliferation

DAO 通过调节肠道微生物群和 B 细胞增殖来调节粘膜 IgA 产生

• 发表时间: 2019
• 作者: Suzuki M;Sujino T;Goto M;Takahashi R;Ito M;Yasui M;Sasabe J.
• 通讯作者: Sasabe J.