肝硬変および癌における代謝状態の改善に関する研究

改善肝硬化及癌症代谢状态的研究

基本信息

批准号：
20658034
负责人：
下村吉治
金额：
$ 2.24万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

分岐鎖α-ケト酸脱水素酵素(BCKDH)複合体は、分岐鎖アミノ酸(BCAA)代謝の律速酵素である。この酵素は、BCKDHキナーゼ(BDK)によりリン酸化され、不活性化されるので、BDKはBCKDH複合体活性の主要な調節因子と考えられている。肝硬変をはじめ様々な生理的条件下で、BDK活性はBCKDH複合体に結合して存在する結合型BDK量に相関し、BCKDH複合体活性は結合型BDK量に逆相関することが報告されている。肝疾患においては糖代謝異常が発生するので、本研究では、糖代謝異常の代表的疾患である2型糖尿病を対象とし、そのモデル動物であるZucker diabetic fatty(ZDF)ラットの血漿インスリン濃度の推移が、肝BDK活性及び発現に及ぼす影響ついて検討した。2型糖尿病ラットであるFattyラットの血漿インスリン濃度は、9週齢で高値となり、18週齢で低下した。血漿BCAA濃度は正常Leanラットに比べFattyラットの方が有意に高値であったが、週齢間に差がなかった。Fattyラットの肝BDKの活性及びタンパク質量は、9週齢に比べ18週齢で有意に低値であった。肝BCKDH複合体総活性は、9、18週齢いずれもLeanラットに比べFattyラットで有意に低かった。Fattyラットにおける肝BCKDH活性状態(活性型酵素の%)は、いずれの週齢においても低値であった。血漿インスリン濃度の推移と一致して、肝BDKタンパク質量と活性は変化しており、インスリンは肝BDK発現を調節(促進)する可能性が示唆された。また、9週齢に比べ18週齢では、Fattyラットの肝BDK活性が低下したにも関わらず、BCKDH複合体活性の変化はわずかであり、BCKDH複合体活性の調節にはキナーゼ以外の因子が関わっている可能性が示唆された。

支链α-酮酸脱氢酶（BCKDH）复合物是支链氨基酸（BCAA）代谢中的限速酶。该酶被 BCKDH 激酶 (BDK) 磷酸化并失活，BDK 被认为是 BCKDH 复合物活性的主要调节因子。据报道，在包括肝硬化在内的各种生理条件下，BDK活性与结合至BCKDH复合物的结合BDK的量相关，并且BCKDH复合物活性与结合的BDK的量呈负相关。由于肝脏疾病中会出现糖代谢异常，因此本研究以糖代谢异常的典型疾病——2型糖尿病为对象，检测了作为该疾病模型动物的Zucker糖尿病脂肪（ZDF）大鼠血浆胰岛素浓度的变化我们研究了它对肝脏 BDK 活性和表达的影响。肥胖大鼠（2 型糖尿病大鼠）的血浆胰岛素浓度在 9 周龄时达到高水平，并在 18 周龄时下降。肥胖大鼠的血浆支链氨基酸浓度显着高于正常瘦大鼠，但各年龄组之间没有差异。脂肪大鼠18周龄时肝脏BDK活性和蛋白含量显着低于9周龄。 9 周龄和 18 周龄时，肥胖大鼠的肝脏 BCKDH 复合物总活性显着低于瘦大鼠。脂肪大鼠的肝脏 BCKDH 活性状态（活性酶的百分比）在任何年龄均较低。肝脏BDK蛋白的数量和活性随着血浆胰岛素浓度的变化而变化，表明胰岛素可能调节（促进）肝脏BDK的表达。此外，虽然与9周龄相比，18周龄时脂肪大鼠的肝脏BDK活性有所下降，但BCKDH复合物活性仅发生轻微变化，表明激酶以外的因素可能参与了BCKDH复合物活性的调节。有人建议他们可能参与其中。