内皮細胞由来微小粒子による炎症制御機構の解明と応用

内皮细胞源微粒炎症控制机制的阐明及应用

• 批准号: 15J10795
• 负责人: 大森 啓介
• 金额: $ 1.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-24 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15J10795/
• 关键词: プロスタグランジン; 転移; IFNγ; 糖尿病網膜症; SDF-1α; CXCR4; 血管透過性; 血管新生; マクロファージ; PDGFRβ; 腫瘍血管内皮細胞; リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素; プロスタグランジンD2; 癌増殖; IL-1β; TNFα; プロスタグランジン; 転移; IFNγ; 糖尿病網膜症; SDF-1α; CXCR4; 血管透過性; 血管新生; マクロファージ; PDGFRβ; 腫瘍血管内皮細胞; リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素; プロスタグランジンD2; 癌増殖; IL-1β; TNFα

【背景・目的】私はがんの血管内皮細胞におけるPGS/PGsに関する研究を行っていた。その中でPGsの一つであるPGD2ががんの増殖を抑えることを明らかにした。一方でがんの転移において、PGD2がどのような作用を示すのかについては明らかとなっていない。そこで今年度はがんの転移にPGD2が与える影響について検討した。【方法・結果】B16メラノーマをマウスに静脈投与することで転移モデルを作成し、処置2週間後に肺に転移したメラノーマのコロニー数を定量することで転移能を評価した。野生型マウスと比較して、造血器型プロスタグランジンD合成酵素欠損（H-PGDS-/-）マウスでは肺のコロニー数が有意に抑制されていた。肺組織の免疫蛍光染色の結果、H-PGDSは肺の上皮及び内皮細胞に存在していた。受容体欠損マウスにおける転移コロニーを測定したところ、野生型マウスと比較して、CRTH2受容体欠損（CRTH2-/-）マウスのコロニー数が有意に減少した。PGD2が転移に与える影響について、その詳細なメカニズムを検討するために、H-PGDS-/-とCRTH2-/-マウスの肺における遺伝子発現の変化を観察した。両欠損マウスにおいて、がん細胞のアポトーシスを誘導するinterferon gamma（IFNγ）の発現上昇していた。またIFNγの中和抗体を処置したCRTH2-/-マウスにメラノーマを投与したところ、転移コロニー数が野生型マウスと同等にまで増加し、CRTH2を介した転移制御作用がIFNγ依存的であることが分かった。【結論】以上の結果より、H-PGDS由来のPGD2はCRTH2受容体を介して、IFNγを産生するTh1細胞の浸潤を抑制することで、がんの転移を促進していることが明らかとなった。PGD2は原発巣におけるがんの増殖抑制とは逆に、がんの転移は促進していることが明らかとなった。

[背景和目的]我正在对癌症血管内皮细胞中的PGS/PGS进行研究。其中揭示了PGD2（其中一种PG）抑制了癌症的生长。另一方面，尚不清楚PGD2对癌症转移有何影响。因此，今年我们检查了PGD2对癌症转移的影响。 [方法和结果]通过静脉注射B16黑色素瘤对小鼠产生转移模型，并通过对治疗后两周的黑色素瘤转移到肺部转移到肺部的黑色素瘤菌落数量进行评估。与野生型小鼠相比，在造血前列腺素D合酶缺乏（H-PGDS - / - ）小鼠中，肺部菌落计数被显着抑制。肺组织的免疫荧光染色显示H-PGD存在于肺的上皮和内皮细胞中。与野生型小鼠相比，测量了受体缺陷小鼠中的转移性菌落，并测量CRTH2受体缺陷型（CRTH2 - / - ）小鼠的菌落数量显着降低。为了研究PGD2对转移的影响的详细机制，我们观察到H-PGDS的肺中基因表达的变化 - / - 和CRTH2 - / - 小鼠。在两种不足的小鼠中，诱导癌细胞凋亡的干扰素γ（IFNγ）均升高。此外，将黑色素瘤用于IFNγ中用中和抗体治疗的CRTH2 - / - 小鼠，转移菌落的数量增加到与野生型小鼠相同的水平，表明CRTH2介导的转移控制作用依赖于IFNγ。 [结论]以上结果表明，源自H-PGD的PGD2通过抑制通过CRTH2受体产生IFNγ的Th1细胞的侵袭来促进癌症转移。据揭示，PGD2促进了癌症转移，这与抑制原发性焦点的癌症生长相反。