アフリカ睡眠病治療薬を志向したアクチノアロライド類の全合成と構造活性相関研究

非洲昏睡病治疗药物放线菌内酯的全合成及构效关系研究

基本信息

批准号：
15J10769
负责人：
千成恒
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Kitasato University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2015
资助国家：
日本
起止时间：
2015-04-24 至 2018-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

北里生命科学研究所におけるフィジコケミカルスクリーニングによって放線菌Actinoallomurus fulvus MK10-036株培養液中より単離されたactinoallolide Aはin vitroにおいて既存薬に匹敵する非常に強い抗トリパノソーマ活性を示すことが分かっている。そこで我々は、抗トリパノソーマ薬創製を目的とし、actinoallolideをリード化合物とした創薬研究を展開してきた。その中で最も基盤である天然物の全合成に着手した。複雑な天然物の合成において、電子豊富な４置換ベンゼンからβ-ケトエステルへと導く変換法はこれまでに報告例がなかったため、まず初めに単純なモデル基質を用いた本反応の検討を行った。その結果、４置換ベンゼンのバーチ還元に続く、オゾン分解を行うことで、高収率でβ-ケトエステルを構築する条件を見出した。そこで次に、本反応の実際の全合成中間体への適用を検討した。前年度までに合成を完了した全合成中間体を用いて、バーチ還元を行ったところ、望むベンゼン環部分の還元は進行しなかったものの、不要なアリルアルコールの除去とPMPアセタールの脱保護が進行し、化合物2が得られた。しかしながら、同時に環状カーボネート部位のオレフィンへの変換が起こることが判明した。種々検討の結果、バートンマッコンビー脱酸素化を用いることで、アリルアルコールの除去を行った後、環状カーボネート部位の脱保護に続く、アセトニドによるジオールの保護を行った基質を用いて、種々の条件によるバーチ還元の検討を行った。未だ、満足のいく結果は得られていないが、所望のエノールエーテルを構築した化合物が得られる条件を見出しており、本知見を活かすことで今後Actinoallolide Aの全合成が達成されることを期待する。

Actinoallolide A是通过北里生命科学研究所的理化筛选从放线菌Acinoallomurus fulvus MK10-036的培养液中分离出来的，在体外表现出极强的抗锥虫活性，可与现有药物相媲美。因此，我们一直在以放线菌内酯为先导化合物进行药物发现研究，目的是创造抗锥虫药物。其中，我们开始天然产物的全合成，这是最根本的。在复杂天然产物的合成中，还没有从富电子的4-取代苯转化为β-酮酯的转化方法的报道，因此我们首先使用简单的模型底物研究了该反应。结果，我们找到了通过对 4-取代苯进行 Birch 还原并随后进行臭氧分解来高产率构建 β-酮酯的条件。接下来，我们研究了该反应在实际全合成中间体中的应用。当使用前一年合成的总合成中间体进行Birch还原时，没有进行所需的苯环还原，但进行了不需要的烯丙醇的去除和PMP缩醛的脱保护。然而，发现环状碳酸酯部分向烯烃的转化同时发生。作为各种研究的结果，我们使用底物进行了各种条件，其中使用 Burton-McConbie 脱氧去除烯丙醇，然后脱除环状碳酸酯部分，然后用丙酮化合物保护二醇。我们研究了使用桦木还原。虽然还没有获得满意的结果，但我们已经找到了能够获得构建所需烯醇醚的化合物的条件，我们希望利用这些知识，能够在未来。。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

抗マラリア活性を有するPuberulic acidの多様性指向型合成と構造活性相関研究

抗疟活性青春酸的多样性合成及构效关系研究

DOI：
发表时间：
2015
期刊：
影响因子：
0
作者：
千成恒;廣瀬友靖;岩月正人;石山亜紀;乙黒一彦;大村智;砂塚敏明
通讯作者：
砂塚敏明

Towards the total synthesis of the anti-trypanosomal macrolide, Actinoallolides: construction of a key linear intermediate

抗锥虫大环内酯类放线菌内酯的全合成：关键线性中间体的构建

DOI：
10.1016/j.tetlet.2015.12.022
发表时间：
2016
期刊：
Tetrahedron Lett.
影响因子：
0
作者：
Jun Oshita;Yoshihiko Noguchi;Akito Watanabe;Goh Sennari;Shogo Sato;Tomoyasu Hirose;Daiki Oikawa;Yuki Inahashi;Masato Iwatsuki;Aki Ishiyama;Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka
通讯作者：
Satoshi Omura and Toshiaki Sunazuka

抗トリパノソーマ活性を有するActinoallolide Aの全合成研究

抗锥虫活性的Acinoalllolide A的全合成研究